开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题研究的目的与意义
人促性腺激素释放激素（GnRH）是性发育和生殖功能关键的调节器。1这种线性十肽激素产生于下丘脑并通过与垂体腺中的GnRH受体相互作用刺激下丘脑合成和分泌促性腺激素，包括促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）。GnRH受体是G蛋白偶联受体GPCR家族中的一员。已知参与多种信号传导过程，包括激活丝裂原活化蛋白激酶MAPK和动员细胞内Ca2 .2。GnRHR的激活最终导致产生以维持生殖周期的类固醇类激素。
由于促性腺激素释放激素在人类生殖系统中起着关键作用，GnRH及其类似物已广泛应用于治疗各种类固醇激素依赖性疾病，包括子宫内膜异位症、子宫肌瘤和前列腺癌。
几个基于肽的促性腺激素释放激素拮抗剂已经引入市场。例如，Degarelix已被批准用于治疗激素敏感型前列腺癌3，和Cetrorelix用于不孕。然而由于它们是多肽类物质，必须通过注射给药，因此非肽类小分子仍被认为是首选。
二、课题研究主要内容
Elagolix 1a是第一个上市的口服GnRH拮抗剂，其先导化合物1e由于CYP3A4的抑制作用在一期临床被终止4，Elagolix鉴于其适度的口服生物利用度(F = 5.8% in rats and 11% in monkeys)和快速的代谢5，通过在嘧啶酮5位引入含有哌嗪得到SKI-2496，改进了口服生物利用度6。其他母核比如嘧啶酮并噻吩，如化合物1b7，1c。包括其他骨架，1g8
由于上述的化合物多数含有嘧啶二酮的结构，参考课题组对ONC201衍生物类似结构的经验，这个嘧啶二酮的结构有可能可以用ONC201骨架中的胍基替换。化合物3中的骨架就是ONC201的骨架。因此设计了一类带有双环骨架的化合物。这样的设计会带来一些显著的改变，一个是有可能可以改善代谢稳定性，另一个是可以突破上市药物的专利，其次化合物2中的环状结构可以控制苯基的取向，需要合成出化合物进行验证后才能证明构象控制是否有效，这个也是整个设计的关键一步。事实上把ONC201的骨架中换成嘧啶二酮骨架的化合物在GnRH受体拮抗剂中已经有报道（J. Med. Chem. 2003, 46, 2023-2026）。化合物2的合成不是很容易，本项工作的主要内容是首先设计有效的合成方法完成双环骨架的合成，先合成简化的化合物4进行合成方法的研究。然后对化合物进行衍生化，构建化合物库。
