Rap2a在少突胶质细胞中的时空表达模式研究文献综述

 2022-08-07 10:22:25

Rap2a在少突胶质细胞中的时空表达模式研究的文献综述

摘要：少突胶质细胞异常与多种人类疾病相关，如多发性硬化，阿尔兹海默症及机械损伤等造成的脱髓鞘病变等，这些疾病都严重影响患者的正常生活，对人口健康产生极大影响，为提升人类医学领域能力，降低人类相关疾病患病几率，提高人类生活健康水平，通过构建探针，原位杂交实验，在细胞和体内水平揭示Rap2a在少突胶质细胞中的时空表达模式，以及初探该基因对于少突胶质细胞分化的作用。

关键词：原位杂交； 少突胶质细胞； 中枢神经系统

一、文献综述

少突神经胶质细胞是中枢神经系统中形成髓鞘的大胶质细胞。多层致密的髓鞘缠绕在神经元轴突表面为其提供了一层绝缘体，从而保证动作电位沿着轴突快速而准确的传播，同时还为轴突提供营养和保护作用。髓鞘发育不良、缺失或退髓鞘会导致一系列的神经系统病变。探索少突胶质细胞内关键转录因子和信号分子是如何精确调控少突胶质细胞的发育和分化过程，是当前神经胶质细胞研究领域的重大科学问题，可以为髓鞘再生提供全新的思路。此次对于Rap2a在少突胶质细胞中的时空表达模式研究，本人查阅大量生物类核心刊物近半个世纪以来相关文献，如《生命科学》、《Neuron》、《Nat Rev Neurosci》等，从生物学角度更好理解把握哺乳动物中枢神经系统中少突胶质细胞的来源，发育，分化，运动等机制以作准备。

在《脊髓神经前体细胞由形成运动神经元转为形成少突胶质细胞的机制的研究进展》一文中，作者黄浩等指出虽然最近的研究显示脊髓中绝大部分少突胶质细胞和运动神经元先后由相同的神经前体细胞区产生，然而，对脊髓神经干细胞如何有秩序地先后产生这两种不同细胞的具体机制尚未清楚。他提出，脊髓的发育始于神经管的形成，即由SHH以及BMP和Wnt家族的一些成员形成不同浓度梯度使神经管的背腹侧不同的位置表达不同的转录因子。也因此神经管沿背腹轴方向被划分成了多个不同的区域：pMN、p3、p2、p1和p0共五个区域。其中p0-p3区域先产生各种中间神经元，随后产生星形胶质细胞；pMN区域先产生运动神经元（MNs），随后转而产生脊髓中绝大部分少突胶质细胞前体细胞（OLPs），这部分OLPs进一步分化后即为少突胶质细胞（OLs）。换言之，在发育中的脊髓中，少突胶质细胞谱系的早期祖细胞通过腹侧中线信号Shh在腹侧神经上皮的运动神经元祖细胞（pMN）区域中诱导。而胚胎发育早期pMN区域的神经前体细胞如何实现从产生MNs转变为产生OLPs的具体机制抑制是研究OLs发育的重要问题。黄浩等人从MNs与OLPs的产生及其发育命运转换两方面进行了综述，讨论MNs与OLPs发育的关系，以及脊髓腹侧特定区域神经上皮细胞由产生MNs向产生OLPs转换的机制。在《Generation of Oligodendrocyte Precursor Cells from Mouse Dorsal Spinal Cord Independent of Nkx6 Regulation and Shh Signaling》一文中，作者重在指明少突胶质细胞的腹侧生成需要Nkx6调节的bHLH基因Olig2在该结构域中的表达。在没有Nkx6基因或Shh信号的情况下，pMN结构域中的Olig2的初始表达被完全消除。作者团队提供Olig基因表达的晚期阶段的独立于Nkx6和Shh基因活体的体内证据。这些遗传证据表明，少突胶质细胞分化可能发生在没有hedgehog受体Smooth-ened的情况下，这对于所有的hedgehog信号传导都是必不可少的。在本人本次论文外文翻译——《Competing waves of oligodendrocytes in the forebrain and postnatal elimination of an embryonic lineage 》一文中作者指出，前脑少突细胞祖细胞的发育起源一直存在争议。而作者通过转基因小鼠的Crel-lox命运图谱发现，第一个前脑少突胶质细胞起源于腹侧前脑的内侧神经节隆起（MGE）和前眼内眼区（AEP）。从那里，他们植入了包括大脑皮层在内的整个胚胎端脑，然后再从侧面和/或尾部神经节的突出部分(LGE和CGE)加入第二波的OLPs。最后，第三波产生于产后皮质。当任何一个种群被白喉毒素的靶向表达所破坏时，其余的细胞就会被取代，而老鼠的生存和行为正常，它们是少突胶质细胞和髓磷脂的正常补充。因此，功能性冗余的OLPs种群在发育中的大脑中争夺空间。为了解决少突胶质细胞起源的问题，作者使用了转基因小鼠的Cre-lox方法，以追溯端脑中不同腹侧前体的发育情况。在腹侧前脑的Nkx2.1 -表达前体中出现了早期的OLP生成波;这些最初出现在腹侧MGE的心室区，在E12.5周围出现AEP，随后广泛地迁移到端脑的所有部分，在E16后进入大脑皮层。一开始，他们是前脑里唯一的OLP，但很快他们对总OLP种群的贡献下降了。在出生后的第10天(P10)，虽然在腹侧(subpallial)区域仍然是主要种群，但在皮质中很少有Nkx2.1-衍生的OLPs或OLs。取而代之的是，它们被其他的来自于LGE和CGE的阳性Gsh2-前体的OLPs细胞所取代，然后从内源性的Emx1 –阳性的皮质前体中获得。即使在腹侧前脑，接近其原始来源，Nkx2.1-衍生的OLPs和OLs逐渐消失并被其他种群取代，几乎完全从成人前脑消失。这些发现有助于整合以前的研究报告，包括腹侧背侧、背侧背侧或多侧鼻咽部。为解决:MGE-AEP、LGE-CGE和皮质的不同的OL谱系是否具有功能上的专门化的问题，作者及其团队设计了一种基因消融策略，分别使用白喉毒素A片。实验发现：当杀死任何一个种群时，其效果是良性的:邻近的种群扩散到空地上，恢复了正常的OLPs分布，小鼠正常发育并存活下来。因此，到目前为止，他们还没有发现前脑不同的OL谱系中功能异质性的证据。但数据表明，不同的区域亚种群在发育的大脑中争夺空间。这可能导致胚胎的MGE-AEP(Nkx2.1)-衍生 OLP种群的最终消亡。作者所发现并提出的第一个少突胶质细胞起源于MGE-AEP、随后的波来自LGE-CGE和皮质、后天消除的Nkx2.1-衍生的谱系、不同来源的OLs的功能等同等结果对本人论文撰写提供丰富参考和帮助。

二、查阅中外文献资料目录

[1]黄浩,赵晓枫,邱猛生.脊髓神经前体细胞由形成运动神经元转为形成少突胶质细胞的机制的研究进展. 生命科学,2012,24(6):1-9

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