HB-EGF-EGFP质粒构建和验证文献综述

 2022-08-17 09:28:26

HB-EGF对大脑的影响

摘要：肝素结合的表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）是表皮生长因子（EGF）家族的成员之一，它通过与各种EGF受体或核早幼粒细胞白血病锌指（PLZF）蛋白结合，经由两条途径发挥类似有丝分裂原、趋化因子的功能和调控细胞增殖的生物活性。HB-EGF对小鼠的影响类似精神疾病患者的行为和神经元形态特征，因此HB-EGF可能是治疗精神疾病的重要靶点。研究显示，HB-EGF能影响海马体神经元的发育和神经元的突触可塑性，还可能在减少缺血再灌注损伤中发挥关键作用。本综述主要讨论了HB-EGF对高级脑功能的影响。

关键词：中枢神经系统； 肝素结合表皮生长因子； 精神疾病； 海马； 脑缺血

一、文献综述

引言：

肝素结合的表皮生长因子样生长因子（Heparin binding epidermal growth factor-like growth factor, HB-EGF）是表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）家族的成员。EGF家族成员包括EGF、神经调节因子、beta;-球蛋白和转化生长因子-alpha;（transforming growth factor-alpha;， TGF-alpha;）等[1]。HB-EGF的肝素结合区域（heparin-binding domain）为EGF家族中HB-EGF和双调蛋白的独特结构域，该结构域通过与结合在膜上的肝素硫酸蛋白多糖（membrane-bound heparin sulfate proteoglycans）结合从而激活EGF受体，EGF受体（如ErbB1[2]、ErbB4[3]）被激活后能促进细胞存活并发挥与有丝分裂原（mitogen）和趋化因子（chemoattractant）相似的作用。HB-EGF还能通过胞外域脱落（（ectodomain shedding）形成两个片段，通过下述过程调节细胞增殖。

HB-EGF最初以锚定在膜上的前体蛋白（pro-HB-EGF）的形式出现，pro-HB-EGF能介导白喉毒素进入细胞质，是人类白喉毒素的唯一受体[4]；还能与肝素-硫酸蛋白聚糖（heparan-sulfate proteoglycan）和CD9整合素（CD9 integrin）alpha;3beta;1等分子结合并影响其生物功能。Pro-HB-EGF被金属蛋白酶（ADAMs）裂解后生成可溶性HB-EGF（sHB-EGF）和HB-EGF羧基末端片段（carboxyl terminal fragment of HB-EGF, HB-EGF-TCF）。sHB-EGF能与EGF受体结合，并激活EGF受体（如ErbB1[2]、ErbB4[3]），对多种细胞发挥较强的类似有丝分裂原和趋化因子的作用[5]。HB-EGF-CTF通过内吞作用进入细胞核，与转录抑制因子核早幼粒细胞白血病锌指（nuclear promyelocytic leukemia zinc finger，PLZF）蛋白结合，PLZF蛋白下调细胞周期素A（cyclin A）表达量，发挥转录抑制作用。HB-EGF通过sHB-EGF和HB-EGF-TCF对应的两个过程发挥其调控细胞分裂和增殖的作用。

研究显示，HB-EGF与包括ErbB受体在内的相关的分子互作后影响多种生理现象，如伤口愈合、动脉粥样硬化、肿瘤形成等[1]。以肿瘤形成为例，HB-EGF胞外域脱落后形成的HB-EGF-TCF通过上述生物反应途径影响细胞分裂，在肿瘤（如肝癌[6]）中检测到HB-EGF的表达发生改变。故HB-EGF可能通过表达量的改变实现调节PLZF蛋白的转录抑制活性，从而影响肿瘤的形成。交叉反应物质197 （CRM197，Cross-reacting material 197）是一种HB-EGF的特异性抑制剂，将其应用于癌症晚期患者，临床试验表现出较好的抗肿瘤效果[7]。上述结果说明HB-EGF对肿瘤的形成具有重要的影响，HB-EGF可能成为癌症治疗的靶点。同时，HB-EGF广泛表达于大脑皮层、海马、丘脑、下丘脑、基底神经节、中脑、嗅球等区域，在神经系统中起关键作用[8]。

本综述讨论了HB-EGF在高级脑功能中发挥的作用，其中特别关注了HB-EGF对精神疾病、海马体神经元发育和突触可塑性及缺血诱导的脑损伤的影响。

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