前列腺癌中TMPRSS2融合基因的研究进展
摘要：前列腺癌是一种与激素相关的癌症，其发病率和死亡率在不同国家和种族/民族人群中差异很大。近年的研究发现前列腺癌患者中存在TMPRSS2融合基因，尤其在欧美人群高发，而在亚洲人群包含中国人群中，该融合基因的发生率相对较低，但结论尚不统一。本文主要对TMPRSS2融合基因与前列腺癌的相关研究进展进行综述。
关键词：TMPRSS2-ERG；融合基因；前列腺癌
前列腺癌（prostate cancer, PCa）是世界男性第二大常见恶性肿瘤，根据GLOBOCAN 2018年的全球癌症评估报告，前列腺癌发病率、死亡率在世界范围内位居第二位；到2030年，估计全世界将有一百七十万新病例 [1]。前列腺癌发病率有明显的地理和种族差异，欧美国家发病率明显高于亚洲国家。但是最近的研究发现，东亚男性前列腺癌发病率的快速增加，前列腺癌死亡率有所上升 [2]。据统计，近年来我国前列腺癌发病率也呈明显上升趋势，2015年我国男性前列腺癌发病率为3.35%，居第六位，在男性主要恶性肿瘤死亡死因中排第十位，死亡率为2.10%[3]。前列腺癌正成为严重影响我国男性健康的泌尿系恶性肿瘤。
前列腺癌早期症状不明显，其诊断主要依靠以下几种手段：血清前列腺特异抗原（prostate specific antigen, PSA）筛查，直肠指检、磁共振及经直肠超声引导下前列腺穿刺活检。经直肠超声检查可发现前列腺及其周围可疑病灶，并能初步判断肿瘤大小，但诊断特异性较低。经直肠超声引导下前列腺穿刺活检，是诊断前列腺癌的主要方法。而早期前列腺癌主要表现为组织结构的改变，细胞病理学改变不典型，其穿刺标本诊断易受病理检查者主观的影响[4]。
在过去几十年里，PSA是唯一广泛使用的前列腺癌血清生物标志物。PSA筛查也是目前应用最广泛的手段，灵敏性较高，但特异性较低，被检患者的假阳性较高 。且有研究表明，PSA无法在膀胱癌根治性前列腺切除术（RCP）之前识别无症状的前列腺癌[5]。此外，虽然PSA在前列腺癌的筛查、诊断、治疗和管理中有重要作用，但PSA筛查缺乏特异性，不能有效区分早期前列腺癌和良性前列腺增生，尤其当 PSA-10 ng/ml时，更加难以判断[6]。然而，由于血清PSA检测的广泛使用，前列腺癌特异性死亡率显著增加，导致过度诊断或过度治疗[7]。因此。临床上需要更加灵敏和特异的生物学标志物来检测前列腺癌、为个体患者确定合适的治疗策略，早期发现晚期疾病，预测前列腺切除术后转移癌和复发性疾病。2005年，Tomlins等[8]首次在前列腺癌患者中发现跨膜丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2):v-ets成红细胞病毒E26癌基因同源物(ERG)的基因融合转录物，即TMPRSS2-ERG。之后的大量研究表明，该融合基因极有可能成为前列腺癌诊断中非常有前景的新生物标志物。
1.TMPRSS2及ETS基因
TMPRSS2基因是一种前列腺特异性和雄激素反应基因，编码一种属于丝氨酸蛋白酶家族的蛋白质，属于Ⅱ类跨膜丝氨酸蛋白，对细胞的生长和维持正常形态具有重要作用[9]。TMPRSS2基因定位于21q22.3，研究表明其在前列腺癌上皮细胞表达明显高于其他人体组织。
ETS 转录因子家族已知有27个成员，与前列腺癌中TMPRSS2基因发生融合的包括 ERG、ETV1、ETV4 等成员，分别定位于21q22.2、7p21.2、17q21，是细胞增殖、分化、血管生成、炎症和凋亡的关键调节因子，与白血病、淋巴瘤和肉瘤等多种肿瘤相关[10]。众多学者研究发现，TMPRSS2:ERG基因融合在前列腺癌基因组改变中最常见，并导致转录因子ERG 的过度表达，且该转录因子ERG在早期和晚期前列腺癌(去势抵抗性前列腺癌，CRPC)中都存在[8] [11]。
2.TMPRSS2融合基因在前列腺癌中的表达
迄今为止，已经在前列腺癌患者中发现了20多种TMPRSS2-ETS融合类型，包括ERG、ETV1、ETV4、ETV5 [12]、SLC5A3-ELK4等 [13] [14]。其中，TMPRSS2：ERG融合的显性患病率约为50％，而其他融合类型的发生率低于15％ [15]。Tomlins等[8]利用异常癌基因表达谱分析技术发现前列腺癌中TMPRSS2-ERG及TMPRSS2-ETV1融合基因的存在，二者发生率为79.3%（23/29），其中TMPRSS2-ERG为16/29，TMPRSS2-ETV1为7/29。Wang等[16]采用FISH对148例前列腺癌患者基因进行分析评估，结果表明前列腺癌中TMPRSS2和ERG基因的改变最多，最常见的改变是基因融合，扩增、错义突变和深度缺失不太常见。使用Oncomine数据库分析了四个独立数据集中前列腺癌ERG的mRNA表达谱，发现在所有四个独立的数据集中，与正常组织相比，前列腺癌病例中的ERG mRNA表达水平显著上调。ETV4 亦表达于前列腺癌中，并且存在TMPRSS2与ETV4 基因融合，但是与TMPRSS2-ERG/ETV1相比，其发生率较低[17]。
