D001药物在脑缺血模型中的药效学研究文献综述

 2022-12-03 16:15:05

通过查阅有关文献，我们了解到D001药物可能具有脑保护作用。我们计划利用SD大鼠建立脑缺血模型，进而对D001药物的药效学进行研究。缺血性脑血管病的基础研究需要建立简便有效的动物模型。血管内线栓闭塞法( 线栓法) 大脑中动脉阻塞( MCAO) 模型可以有效地阻断大鼠大脑中动脉( MCA) 供血区的脑血流，具有创伤小，脑缺血损伤程度稳定等优点。此方法并不是将线栓插进大脑中动脉，而是由线栓经颈内动脉入颅并插入大脑中动脉，从而阻塞来自线栓侧的大脑中动脉的血供，以及堵塞接后交通动脉血供的颈内动脉颅内段，最终达到阻塞大脑中动脉，造成前脑缺血的目的。我们将通过检测SD模型大鼠脑缺血程度的不同来评价D001药物在脑保护方面的药效学作用。

文献综述

  1. D001药物背景

D001是一种天然产物中的活性成分，通过查找相关文献得知其对脑组织有一定的神经保护作用。该活性成分经人工改构之后具有比原结构更强的生物活性，因此可能有更强的神经保护作用。

2）疾病背景

脑缺血可以分为三种机制：血栓形成，栓塞和系统性低灌注。血栓形成实质是一条或多条血管由于局部进行性堵塞而造成的血流阻断。在这种情况下，血管壁改变或局部血栓形成会造成管腔的狭窄或闭塞。血栓形成中最常见的血管病变类型为动脉粥样硬化，主要累及颅内大动脉：纤维与平滑肌在内膜下过度增殖，而脂质逐渐形成斑块侵犯管腔；而后血小板粘附在斑块间隙中，为纤维蛋白原、凝血酶及血凝块的沉积提供场所。栓塞是心血管系统中的其他部位的栓子随着血液循环进入栓塞动脉堵塞管腔，即发生栓塞事件。这种堵塞可能为短暂性，也可能持续数小时甚至数天，直至栓子脱落至血管远端。与血栓形成相比，栓塞性血管堵塞的原发病灶并不在受累血管本身，而是起源于心血管系统近端，最常见于心脏，其次是大动脉，然后是全身静脉。系统性低灌注是指低灌注性脑缺血，是全身的灌注压下降导致脑组织的血流减少，最常见的原因为心脏泵衰竭（常见于心机梗死或严重心律失常）和低血压（常见于失血或血容量不足）。相对于局灶性血栓形成和栓塞引起的脑缺血，低灌注性脑缺血范围更广，常为双侧广泛累及，且各动脉支配区的交界（即所谓的“分水岭区”）低灌注更为明显。

以上三种情况均会引起短暂性或永久性脑组织损伤，其中永久性脑组织损伤即梗死。由于缺血组织中的毛细血管和其他血管均可能发生损伤，因此再灌注时血液可能自上述血管的损伤处深入缺血组织，导致出血性梗死。脑组织损伤的程度取决于脑缺血的部位和持续时间，以及侧支循环的代偿能力。全身血压、血容量和血粘度也会影响缺血脑组织的血供。脑组织和脑血管的损伤会自卒中后数小时或数天内造成脑水肿。而在慢性期，损伤组织会形成胶质瘢痕，然后巨噬细胞逐渐吞噬、消化梗死灶内残存的坏死组织，造成梗死灶的收缩或软化灶的形成。

在临床上，大脑中动脉及其分支的栓塞可引起多种形式的梗死，其中皮层及皮层-皮层下梗死最为常见。对于大脑中动脉主干急性闭塞的年轻患者，其侧支循环可在大脑表面迅速形成，从而为大脑中动脉皮层分布区代偿供血；主干闭塞还可导致向豆状核纹状体供血的分支动脉闭塞，由于该部位为大脑中动脉深穿支供血，侧支循环较差，可导致基底节及其周围白质范围内的梗死，通常称为纹状体内囊梗死。栓子偶尔也会进入到大脑前动脉或者其远端分支，导致一侧额叶的旁中央区域梗死

3）正常的血管解剖

颈总动脉（CCA）在颈部甲状软骨上缘水平分叉，稍向后延伸为颈内动脉（ICA），并向前外方发出颈外动脉（ECA）。ECA主要负责面部以及除了脑之外的头颅结构的血供。ICA在喉后方行走，在颈部发出分支；然后经颞骨岩部的颈总动脉管计入颅腔，形成一个“S“型的转折，称为ICA虹吸段。ICA在颅内最终分为沿中线走行的大脑前动脉（ACA）和向侧放行走的大脑中动脉（MCA）。ECA有两个分支，在正常情况下主要向面部供血，在ICA堵塞时对颅内供血起到侧支循环的作用。

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