1.概述
疼痛是一种由于组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，同时常伴有恐惧、紧张、不安等不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应，但是某些长期的剧烈疼痛，对机体则是一种难以忍受的折磨。研究表明，70%到90%的晚期癌症病人都会经历疼痛的折磨[1]。在对癌痛病人的调查中，80%患者最为恐惧的不是死亡而是疼痛，大部分晚期癌症病人因为无法忍受疼痛折磨而放弃治疗，放弃对生命的坚持。而且，疼痛对人的伤害不止是身体健康层面的，长期疼痛也严重影响着人的精神状态。Currie等人发现抑郁与慢性疼痛的严重程度成线性关系[2]，长期疼痛会导致焦虑和抑郁症，进而出现睡眠障碍，睡眠紊乱、食欲缺乏、精神崩溃甚至人格扭曲。以上研究表明，疼痛如不及时有效处理，将严重影响日常的生活质量和社会安定，镇痛成为目前医药工作者面临的重要任务。
目前，市售的主流镇痛药按作用机制和结构主要可分为阿片受体激动剂，非甾体抗炎药，以及抗惊厥剂等。尽管镇痛药的研究有了长足的进步，但无论是用于轻、中度疼痛的非甾体解热镇痛抗炎药，还是用于中、重度疼痛的止痛剂，都有着各自的副作用和局限性，有的还面临潜在的滥用问题。因此，寻找安全、有效、副作用小的镇痛药物具有重大的现实意义和社会意义。
Matine等人根据对吗啡（Mophine）、酮基环唑新（ketocyclazocine）等药物的研究结果，首次提出阿片受体的概念，并将阿片受体分为mu;受体和kappa;受体[3]，次年delta;受体也被Kosterlitz小组发现[4]。mu;-阿片受体的内源性配体是beta;-内啡肽，具有显著的镇痛、荷尔蒙和免疫调节作用，并能使心率减慢；delta;-阿片受体的内源性配体是脑啡肽，有不太明显的镇痛作用，参与了缺血预适应的心脏保护作用和椎体后束的调节作用；kappa;-阿片受体的内源性配体是强啡肽，具有镇痛，致焦虑效应，呼吸抑制作用弱[5] [6]。
目前上市或者处于临床研究期间的阿片受体激动剂能帮助患者减轻疼痛，但它们同时出现成瘾、呼吸抑制以及便秘等副作用。因此开发镇痛效果好，副作用小的新型镇痛药物，越来越受到研究者的关注。
2.化合物设计
最近Aashish Manglik等人通过将3,000,000多个化合物结构与mu;-阿片受体对接发现了一个全新的mu;-阿片受体激动剂PZM-21[7] [8]，此阿片受体激动剂与已知的阿片受体激动剂没有相似结构特征，由分子对接的构效关系可以得知PZM-21分子中二甲胺和脲是保证活性的必须基团，由此，我们根据最小改动原则，以PZM-21为先导化合物衍生出化合物A。再者，活性片段1是我们组研究探得的阿片受体激动剂。因此，我们以PZM-21和活性片段1为先导化合物，设计出化合物B和C。
3.目标化合物的合成
A化合物的合成路线：
