Egr-1基因沉默对姜黄素抑制人肝癌HepG-2细胞增殖影响分析文献综述

 2022-08-05 16:14:14

姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展

摘要：姜黄素是从姜科姜黄素属植物中提取的一种多酚类化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等作用，姜黄素能够在多方面起到抗肿瘤作用，而且不良反应小。姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡，是其发挥抗肿瘤作用的重要机制之一。本文主要针对姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的作用靶点、作用途径及分子机制的研究进展作综述。

关键词：姜黄素; 肿瘤细胞; 细胞凋亡

姜黄素是一种从姜黄科植物的根茎中提取出来的多酚类化合物，是中药姜黄的主要成分，印度学者Kuttun等［1］在1985年首次提出姜黄素具有抗癌活性，由于其来源广泛，价格便宜、毒副作用小、且耐受性良好的优点，其抗肿瘤作用日益受到国内外研究者的关注，成为人们研究的热点。随着国内外研究的不断深入，发现姜黄素的抗癌性涉及多种机制，其中诱导肿瘤细胞凋亡是其重要机制之一，姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡涉及调控细胞内外多种蛋白家族、蛋白分子和不同的分子通路，现就姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展予以综述。

姜黄素的一般特性

姜黄素的分子量：368．39，分子式为C21H20O6，微溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙二醇、二甲基亚砜等有机溶剂，口服肠道吸收差，半衰期短及生物利用度低。近些年科研人员通过改变姜黄素用药途径，设计相应姜黄素剂型，有效地增大了姜黄素的水溶性并减缓体内代谢速度从而提高了其生物利用度［2-5］。

姜黄素的广谱抗癌性

姜黄素在日常生活中可用于调味品、食品上色等，研究证实姜黄素还具有广谱抗癌性、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化、抗凝、抗类风湿、抗突变等药理功效［6］。美国国立癌症研究所将其列为第3代癌化学预防药。姜黄素可以作用于多种靶肿瘤细胞，如乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胰腺癌等7，姜黄素的广谱抗癌性涉及多种机制，包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤的侵袭及转移、抑制肿瘤细胞的增殖、逆转肿瘤细胞的多药耐药，增加肿瘤对化疗的敏感性、干扰基因的表达等。

姜黄素通过诱导肿瘤细胞凋亡起到抗肿瘤的作用

随着研究的不断深入，发现姜黄素的抗肿瘤作用的重要机制之一是诱导肿瘤细胞凋亡［8-10］。在对耐药肿瘤细胞的研究中发现姜黄素还通过诱导肿瘤细胞凋亡参与逆转肿瘤细胞的耐药［11-12］。细胞凋亡 是机体维持自身稳定的重要因素，当机体组织细胞增殖和凋亡失衡，容易引发肿瘤。姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡能力较强，其过程包含一系列较为复杂的生物学反应，涉及调控细胞内外多种蛋白家族、蛋白分子如caspase蛋白家族、细胞凋亡抑制蛋白(IAPs)家族、Bcl-2家族蛋白以及不同的分子通路，如p53、NF-kappa;B、PI3K-Akt、MAPK通路等，其中不同的调控路径有不同的调控形式，各调控路径之间构成了复杂的网络，网络内部既有交叉，也有重叠。综合既往的研究成果，姜黄素是主要通过以下途径诱导肿瘤细胞凋亡。

3.1 调控caspase蛋白家族

caspase全称是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，是一组存于细胞质中，选择性切割某些蛋白质，进而引起真核生物细胞凋亡，并参与细胞的分化、生长等的组蛋白酶。caspase按其功能不同分为两大类:炎症相关性caspase及凋亡相关性caspase［13］。第一类caspase包括caspase-1/4/5/11/12/13，后者包括效应caspase-3/6/7及起始 caspase-2/8/9/10。凋亡相关caspase诱导细胞凋亡的途径分为两种，一种是外源性细胞凋亡(死亡受体)途径，一种是内源性细胞凋亡(线粒体依赖)途径。外源性细胞凋亡途径主要是通过活化caspase-8进一步激活 caspase-3，活化后的caspase-3与特定的凋亡底物结合，诱导细胞凋亡。内源性细胞凋亡途径通过刺激作用于靶细胞，释放细胞色素C(Cytochrome C，CytC)，在胞质中聚集凋亡酶激活因子-1(apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1)和caspase-9组成凋亡小体，进而使caspase-9活化，并进一步活化 caspase-3，使多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly ( ADP-ribose) poly-merase，PARP］裂解，启动内源性细胞凋亡。在内源性细胞凋亡途径和外源性细胞凋亡途径中，caspase3/7最终起细胞凋亡执行者的作用。Chang等［14］研究证实姜黄素纳米颗粒可以通过上调caspase-3、caspase-9、CytC、Apaf-1的表达水平，诱导内源性细胞凋亡。Wilken等［15］研究显示，姜黄素可以通过上调外源性细胞凋亡途径中的Fas、Fas相关死亡结构域蛋白( Fas-associated protein with death domain，FADD) 、caspase-8 和 caspase-3 的表达，介导外源性的细胞凋亡作用。Hu等［16］对头颈部鳞状细胞癌的研究证实，姜黄素通过激活caspase-8和caspase-9同时激活内源性及外源性细胞凋亡。Yang等［17］研究表明，姜黄素及其衍生物3，5-(E)-二(2-氟亚苄基)哌啶-4-酮醋酸盐抑制人骨肉瘤Saos-2的增殖并诱导细胞凋亡同时涉及到内、外源性细胞凋亡途径。

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