- 研究目的及意义
结肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，致死率高居所有肿瘤第四位，严重威胁人类健康及生命 。目前，5-氟尿嘧啶、伊立替康等化疗药物和新生血管抑制剂等靶向药物相结合的药物治疗是晚期结肠癌的主要干预手段。然而 RAS 突变的结肠癌患者对这些药物均存在疗效差、响应度低的严峻问题，导致治疗失败。突变的 KRAS 蛋白持续处于活化状态，导致细胞异常增殖，是结肠癌治疗失败的关键因素。而KRAS 突变体蛋白的高稳定性是其发挥强大促癌能力的重要原因，因此干预调控Kras蛋白稳定性的关键去泛素化酶有可能成为结肠癌的有效干预策略；而课题组前期发现去泛素化酶USP10能够显著调控K-ras的蛋白水平，并且USP10与K-ras存在相互结合，提示USP10可能是调控K-ras的关键去泛素化酶。因此，本项目将深入研究去泛素化酶USP10调控K-ras的分子机制及USP10-K-ras在结肠癌恶性进展中的作用。通过研究，不仅将发现调控K-ras的关键全新去泛素化酶，还有望干预由K-ras突变所驱动的恶性肿瘤提供新的干预靶点，具有较大的理论创新性和应用前景。其创新之处在于：
（1）发现了调控Kras蛋白的关键去泛素化酶USP10，并解析了USP10对Kras的调控模式，以及USP10-Kras在肿瘤恶性进展中的作用。
（2）发现干预Kras异常激活的新策略：通过干预调控Kras的关键去泛素化酶抑制K-ras的异常激活，为干预由Kras突变所驱动的恶性肿瘤提供新靶点。
- 研究或解决的问题
1.考察USP10对Kras蛋白及其经典下游蛋白p-MEK、p-ERK等蛋白水平的影响
2. 确证USP10去泛素化调控Kras蛋白的作用
3. 明确USP10-Kras在肿瘤恶性进展过程中作用
- 采用的研究手段
（一）、确证USP10调控KRas蛋白的作用
1. 考察USP10对Kras蛋白水平的影响
A.考察敲除USP10对于Kras蛋白水平的影响；
B.考察过表达USP10对于Kras蛋白水平的影响，并考察该作用是否依赖于其酶活功能。
