- 文献综述（或调研报告）：
在肿瘤治疗中，耐药性扮演着重要角色。了解对不同治疗剂的耐药机制可能有助于确定预后，但这是一项棘手的任务。在这种情况下，肿瘤外泌体（TDEs）可能给出有关这些耐药机制的关键答案。外泌体是生物纳米囊泡，平均大小约为直径30–100 nm，它是通过多囊泡体（MVB）向内萌芽而从内吞途径产生的，它们作为非细胞信使，参与细胞– 细胞通讯。已经证明生理和病理条件下的两种细胞都释放外泌体，并且在几种体液中容易检测出外泌体，例如血浆，血清，尿液，唾液等。已证明TDE包含不同的蛋白质，脂质，mRNA和miRNA，并且在肿瘤微环境，肿瘤生长和进程，免疫逃逸，血管生成，侵袭和耐药性方面具有多效功能1。
当前，存在三种常见的外泌体介导的耐药机制：通过外泌体途径输出药物，抵消基于抗体的药物，和外泌体介导的miRNA转移。
有研究研究了细胞外囊泡在介导口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞对顺铂反应中的作用。从OSCC细胞系中分离并表征了EV，对顺铂显示不同的敏感性。与敏感细胞相比，在固有和获得性耐药株中均观察到EV产量增加。然后分析了这些囊泡的蛋白质谱。有趣的是，耐药的H103 / cisD2细胞和H314细胞均具有高度相似的EV蛋白谱，包括在EV中牵涉到药物传递的金属离子转运蛋白ATP1B3的下调。ICP-MS分析显示，在耐药细胞中积累的顺铂较少，但在其囊泡中检出的顺铂水平较高。因此，我们使用质子泵抑制剂抑制了细胞的EV分泌，并观察到顺铂耐药H314细胞的药物敏感性增加。这表明，控制囊泡的分泌可能是增强癌症治疗效力的潜在策略2。
在一项临床前研究中，已证明从顺铂耐药性卵巢癌细胞释放的外泌体所含顺铂比从顺铂敏感卵巢癌细胞释放的外泌体多2.6倍，这表明癌细胞利用内吞区作为药物输出载体。另外，还描述了癌细胞可以通过ABC转运介导的外泌体途径释放药物或其代谢产物。在这种情况下，已证明在前列腺癌中，多药耐药蛋白（如多药耐药蛋白1（MDR-1 / P-gp））的外泌体转移可能与多西他赛耐药有关。有趣的是，观察到了外泌体介导的MDR-1从非敏感性乳腺癌细胞转移至多西他赛，从而将多西紫杉醇耐药性转移至敏感性细胞。另外，间充质干细胞衍生的外泌体可以在体内和体外诱导胃癌细胞中的5-氟尿嘧啶耐药性，从而增强MDR-1，肺耐药蛋白（LRP）和多药耐药相关蛋白的表达（ MRP）通过CaM-Ks / Raf / MEK / ERK途径激活1。
在最近几年中，通过外泌体介导的miRNA转移引起的耐药性引起了很多关注。当前，一些研究表明TDE在肿瘤微环境中也起着遗传交换载体的作用。多项体外研究表明，对不同药物（多西他赛–阿霉素–他莫昔芬）具有耐药性的乳腺癌细胞可能部分通过外泌体miRNA交换将耐药性转移至敏感细胞。在卵巢癌临床前研究中获得了相似的结果，证明顺铂耐药的卵巢癌细胞系通过靶向NAV3基因的生物活性miR-21-3p的外泌体交换将耐药性转移至敏感细胞。此外，还研究了外泌体miRNA在神经母细胞瘤（NBL）中与肿瘤微环境的串扰介导的耐药性中的作用。在临床前研究中，Challagundla及其同事证明了NBL细胞系释放的外泌体将oncomiR-21转移至人单核细胞。这种遗传信息交换导致单核细胞以NF-kappa;B依赖性途径转录oncomiR-155，有趣的是，单核细胞释放了含有miR-155的外泌体，而外泌体又被NBL细胞内在化。miR-155的靶标之一是端粒酶抑制剂TERF1； TERF1 mRNA的沉默导致端粒酶活性的改变，这可能导致顺铂诱导的对DNA损伤的抗性增加。此外，其他外泌体蛋白导致靶细胞的耐药表型改变，例如，已证明PTEN在外泌体中释放，从而在靶细胞中发挥生物学功能[PTEN蛋白可通过拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性而抑制肿瘤的发生发展]。而且，已经描述了PTEN功能的丧失增加了对乳腺癌的化学治疗的抗性和对mTOR抑制剂的敏感性，然后，PTEN外体转移可以被用作药物抗性变化的转移机制。
质子泵抑制剂（PPIs）为一类抗溃疡药。关于质子泵抑制剂（PPI）在抗肿瘤中作用的研究正在增加，有研究调查了胃癌微环境是如何通过PPI调节的。研究了采用PPIs治疗的胃癌患者的客观缓解率。通过观察微小RNA，细胞因子和细胞凋亡的变化，进一步探讨了PPI的作用。利用微阵列的生物信息学途径分析来发现参与PPI调控胃癌微环境的途径。免疫印迹测定法和qRT-PCR用于定义PPI治疗的分子事件。报了告PPI可以改善晚期胃癌患者的预后。并在体内和体外抑制胃癌的进展。此外，高剂量的PPI可以通过抑制包裹microRNA的外泌体的释放来调节与肿瘤恶性程度和微环境相关的途径。 PPI可以抑制CAF（与癌症相关的成纤维细胞）和CAF释放的细胞因子的转化。此外，PPI通过调节HIF-1alpha;-FOXO1轴抑制胃癌的恶性程度。高剂量的PPI可以抑制胃癌的恶性程度并调节其周围的肿瘤微环境。这一发现表明，PPIs作为治疗胃癌的治疗工具可能具有潜在价值3。
4。5．6
1. Giallombardo, M.; Taverna, S.; Alessandro, R.; Hong, D.; Rolfo, C., Exosome-mediated drug resistance in cancer: the near future is here. Therapeutic Advances in Medical Oncology 2016, 8 (5), 320-322.
2. Khoo, X. H.; Paterson, I. C.; Goh, B. H.; Lee, W. L., Cisplatin-Resistance in Oral Squamous Cell Carcinoma: Regulation by Tumor Cell-Derived Extracellular Vesicles. Cancers 2019, 11 (8).
3. Guan, X. W.; Zhao, F.; Wang, J. Y.; Wang, H. Y.; Ge, S. H.; Wang, X.; Zhang, L.; Liu, R.; Ba, Y.; Li, H. L.; Deng, T.; Zhou, L. K.; Bai, M.; Ning, T.; Zhang, H. Y.; Huang, D. Z., Tumor microenvironment interruption: a novel anti-cancer mechanism of Proton-pump inhibitor in gastric cancer by suppressing the release of microRNA-carrying exosomes. Am. J. Cancer Res. 2017, 7 (9), 1913- .
