一、课题背景
1.1 查尔酮及其衍生物的合成方法及应用
1.1.1 查尔酮及其衍生物的应用
查尔酮的框架是由两个芳香环通过三个碳的不饱和酮相连组成，在结构上易于环化形成类黄酮结构，这是查尔酮骨架修饰的关键步骤，由于开链模型和骨架修饰的特征，查尔酮的化学反应一直以来吸引很多有机化学家进行研究，在有机化学中有广泛的应用与合成作用。
Prakash等人提出通过将查尔酮衍生物与邻氨基苯硫酚（o-ATP）,在哌啶的催化下发生环化反应得到了苯并硫氮杂卓或者苯并噻嗪类化合物，产率为76-86%。Prasad等人在2005年报道盐酸苯腈与查尔酮衍生物在以乙醇做溶剂的反应体系中，可以生成1，3，5-三苯基-2吡唑啉，实现了查尔酮结构中alpha;，beta;-不饱和羰基的吡唑环化反应。 2005年，Downs等报道了以1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）为碱催化时将苯乙酮和2-吡啶甲醛或3-吡啶甲醛合成2-氮杂查尔酮或3-氮杂查尔酮（如图1.9），该方法能够普遍的适用于氮杂查尔酮的合成，并且不会产生过多的迈克尔加成副产物，不过该方法只局限于吡啶甲醛与反应活性较好的苯乙酮之间进行缩合反应。
查尔酮衍生物表现出广泛的治疗活性，Anto等人在1995年通过Fridovich方法测定查尔酮衍生物的超氧化物清除活性，发现其中部分化合物具有很好的抑制超氧化物产生的活性，同时，还观察到部分化合物具有抑制脂质过氧化的活性； Ballesteros等人在1995年就通过实验发现查尔酮在抑制小鼠的耳部水肿中有良好的活性，效果类似于消炎镇痛，因此查尔酮可能还具有抗炎作用；Won等人在2005年，发现部分查尔酮化合物在体内可能是潜在的先导化合物，能够抑制小胶质细胞中NO的产生，可能对某些中枢神经系统的治疗或预防具有价值，有可能发展为用于治疗或预防MCF-7细胞型癌症的癌症化学预防药物；Dominguez等人在2005年通过研究发现磺酰胺查尔酮衍生物具有一定的抗疟活性；Kyogoku[等人使用Shayrsquo;s幽门结扎的大鼠，水浸和约束应激大鼠来检验查尔酮衍生物的抗溃疡作用，发现其中含有一个以上异戊烯氧基的查尔酮所用拥有的抗溃疡作用更强，活性更高；Ishitsuka等人在1982研究发现，查尔酮衍生物对鼻病毒具有很高的特异性，在低至0.003-3 mu;g/ ml的浓度下，证明了对53种犀牛病毒中的46种的活性，对其他病毒完全没有活性；Ming Chen等人在1993年研究发现2,4-二甲氧基-4rsquo;-烯丙氧基查耳酮（24m4ac）和2,4-二甲氧基-4rsquo;-丁氧基查耳酮对大前鞭毛虫的可溶性富马酸酯还原酶由抑制作用，而富马酸酯还原酶是存在于利什曼原虫中，不存在于哺乳动物中，所以查尔酮衍生物也可能是潜在的抗原生动物药；查尔酮同时具有一定的抗菌活性，Chen等人为了增强查尔酮和罗丹宁-3-乙酸的抑菌活性，合成了一系列含查尔酮和罗丹宁-3-乙酸的化合物，并对其抑菌活性进行了测试。研究发现，合成的化合物对革兰氏阳性细菌（包括耐多药临床分离株）表现出极大的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌具有很高的效力，其衍生物中活性最强的最小抑菌溶度（MIC）为2 mg/mL。
除此之外，查尔酮还可以用作荧光材料。荧光材料在各领域都备受关注，其应用前景十分可观，例如化学探针，荧光染料，传感器，诊断试剂等。目前，通过荧光查尔酮在活细胞内荧光颜色的变化，已经用来检测多种疾病。这些荧光查耳酮为使用非放射性替代物提供了新的机会。同样地，荧光查尔酮对研究细胞靶标以及用于其机理研究的化学探针有意义。2018年，Watanabe等报道了新型荧光查尔酮类似物，可抑制beta;淀粉样斑块的形成，有助于治疗阿尔茨海默氏病（AD）。
通常情况下，查尔酮的合成是通过酸或碱催化缩合反应实现的，最普遍使用的是克莱森-施密特缩合（Claisen–Schmidt condensation），如图1.11，将取代苯甲醛和苯乙酮在极性溶剂中加入酸或碱催化剂，在50-100 ℃下冷凝数小时即可生成一系列查尔酮衍生物。该方法的主要缺点是反应速度慢和副产物的产生，并且，此反应需要的时间相对较长，但是，相对于其他方法相比，克莱森-施密特缩合是合成查尔酮的最常用的方法，因为该方法操作简单且产率更高。
经典的克莱森-施密特缩合在合成具有不同取代基的查尔酮时，可能会产生副产物，而目标产物又难以通过色谱进行分离。面对这种情况，利用新的方法来合成这类查尔酮，如利用过渡金属催化进行交叉偶联反应例如Sonogashira偶联，Julia-Kocienski olefnation，Witting反应，Friedel-Crafts酰化Sonogashira异构化偶联Suzuki–Miyaura 偶联等。金属催化的偶联反应有两种途径，一种是芳基硼酸或芳基碘化物在催化条件(Pd(OAc)2、Ph3P、K2CO3、DMF、如图1.12)下，与芳基乙烯酮进行偶联，可以获得了高产量的查尔酮衍生物(Hird等，1993)。另一种是在一氧化碳存在的环境下，利用钯催化剂，使用芳基卤化物与苯乙烯的羰基乙烯基化反应制备了查尔酮。Sonogashira偶联可定义为在惰性气体条件下，在三甲胺和四氢呋喃沸腾混合物中，在钯和共催化量的碘化亚铜的催化作用下，将带有吸电子基的卤代芳基与末端炔基的烷烃进行偶合。在此条件下，合成了几种理想的查尔酮，产率从中等到优良，如图1.13。但是，Sonogashira偶联也有一定的局限性，如反应时间较长、碱量过多、需要缺电子卤化芳基等。为了克服这些缺点，Schramm和Mueller描述了一种微波辅助偶联异构化反应(MACIR)，在不到半小时的反应时间内合成查尔酮，产率可观。
Haddach和McCarthy等人在1999年利用Suzuki–Miyaura 偶联作为合成查尔酮的新方法。在氩气保护，Pd(PPh3)4、Cs2CO3和无水甲苯条件下，肉桂酰氯与不同的芳基硼酸偶联，合成了一系列查尔酮，产率适中。但在相同的反应条件下，当苯乙烯基硼酸与各种苯甲酰氯化物偶联时，反应收率提高。 Kumar等人2010年报道了Julia-Kocienski烯烃化方法的创新性应用，合成了查耳酮并且有极高的收率。利用2-（苯并[d]噻唑-2基磺酰基）-1-苯基乙酮作为新的Julia偶联剂，杂芳基磺酰基苯乙酮和芳香醛在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳七烯（DBU）的碱性介质中的缩合反应，合成了一系列查耳酮。查尔酮的基本结构是alpha;,beta;-不饱和羰基衍生物，从烯烃的角度出发，还可以以经典的Witting反应。Ramirez和Dershowitz报道了由三苯基苯甲酰亚甲基磷和苯甲醛在四氢呋喃中超过30小时的回流或在苯中3天的回流可以获得中等产量查尔酮,如图1.16。之后，Xu等人(1995)报道了一种微波辅助合成查尔酮的方法，该方法在5-6分钟的反应时间内使用Witting烯化反应，产率很高。这一创新尝试在缩短反应时间的同时提高了反应速率，从而获得了优良的产率，不过原子利用率低。从查尔酮的结构出发，以苯环的酰化角度出发，可以利用经典的Friedel–Crafts 酰化反应得到查尔酮目标产物。Shotter等在Lewis酸催化剂存在下，采用Friedel-crafts酰化法合成查尔酮。在强路易斯酸AlCl3催化下，桂酰氯与芳香醚酰化反应生成查尔酮。还有文献报道有无溶剂的研磨法、微波辐射技术和超声辐射技术等，可以在在室温下合成查耳酮方法，相对于传统的制备方法，这些技术具有无溶剂、绿色环保、加快反应速度、减少副产物等优点。
