- 研究的内容
研究并确认各分析方法是否适用于本公司冻干粉针制剂331有关物质和含量检测的要求。
- 研究项目
根据冻干粉针制剂331检验操作规程的内容，需要验证的项目如下：
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分析方法的类型 |
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项目 |
有关物质 |
含量测定 |
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准确度 |
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精密度 |
进样精密度 |
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重复性 |
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中间精密度 |
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专属性 |
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溶液稳定性 |
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检测限 |
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定量限 |
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线性 |
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范围 |
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耐用性 |
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“-”表示不需要验证的项目；
“ ” 表示需要验证的项目；
- 研究手段
1、采用高效液相色谱法，通过比较色谱峰峰高、峰面积、信噪比等手段得到目标产物回收率、检测限、定量限等信息。
2、对实验得出的信息进行处理，看是否测定项满足标准，最后制定该药物分析方法的验证方案。
- 综述：
冻干粉针制剂331概述：
中文名称：冻干粉针制剂331
英文名称：331 for Injection
化学名称：略
化学结构：略
分子式：C18H20N3NaO3S
分子量：381.42
- 性质：
冻干粉针制剂331为白色或类白色疏松冻干块状物或粉末，极易溶解于水。
2）研究进展：
质子泵抑制剂(PPIs)是近十几年来用于治疗酸相关性疾病(如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等)临床应用最广泛、疗效最好的药物， 其重要地位已被国内外大量的临床试验所证实。继奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等第一代PPIs 问世后，日本卫材公司开发出新的PPI-331， 剂型为肠溶片。331是新一代苯并咪唑类PPI，通过与胃壁细胞分泌小管细胞膜上的质子泵键合，抑制胃酸分泌。不同的PPIs 结合部位的选择性不同，与第一代PPIs 相比，331的结合靶点最多，作用最快、最持久。对细胞色素P450 酶同功酶CYP2C19 的遗传药理学研究发现，第一代PPIs 主要依赖CYP2C19 代谢，而CYP2C19 的基因多态性导致了它们疗效的局限性和不足。而331主要不依赖CYP2C19 代谢，具有非酶代谢的特性，其抑酸作用不受基因型的影响，疗效达到或明显优于第一代PPI 。因此，331有可能克服奥美拉唑等药物在临床应用方面个体差异大的缺陷。有文献表明在健康受试者中，单剂量口服331与奥美拉唑，331能更显著地降低胃酸分泌，且起效时间也比奥美拉唑快。有资料表明，331是唯一一个能增加胃粘蛋白量和粘液生成的质子泵抑制剂，其独一无二的药理学特性，可能转化为在酸相关疾病中保护上消化道粘膜的附加临床优势。
331肠溶片及胶囊等口服制剂存在药物起效时间慢、吞咽困难患者不适用等缺点。印度在2004 年首次批准注射用331上市,注射剂是临床应用中较广泛的剂型，具有药效迅速、减少胃肠道黏膜的刺激性、避免口服剂型的首过效应等特点，用于不能服用口服药物的患者或者消化道出血需要急诊治疗以快速、长久地抑制胃酸分泌的患者以及预防内窥镜治疗后再出血的患者，且一般来说，持续的静脉滴注比间断的口服给药能更好地抑制胃酸分泌。
- 药理作用：
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H -K -ATP酶抑制作用
对于从猪胃粘膜制取的 H -K -ATP酶，本药显示很强的抑制作用。
2.胃酸分泌抑制作用
(1)对于从家兔摘出的胃腺标本，本药可抑制二丁酰cAMP引起的胃酸分泌(in vitro)。
(2)对于留置胃瘘管的犬由组胺、五肽胃泌素引起的胃酸分泌、大鼠的基础胃酸分泌及组胺引起的胃酸分泌，本药均呈现强大的抑制作用。
本药对于犬及大鼠所致胃酸分泌的抑制作用的恢复比其它质子泵抑制剂快，血中胃泌素的升高也不显著。
3.抗溃疡作用
对于用大鼠的各种实验性溃疡及实验性胃粘膜病变(寒冷束缚 应激性反应、水浸束缚应激性反应、幽门结扎、半胱胺及盐酸-乙醇刺激)，本药均显示很强的抗溃疡作用及胃粘膜病变改善作用。 - 制备方法：
冻干粉针制剂331由活性成分331、甘露醇、依地酸二钠及pH调节剂氢氧化钠组成，制备方法为将331、甘露醇、依地酸二钠加入处方量的注射用水，搅拌溶解；用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.8-12.3，补足注射用水至规定量；除热原、除菌后用7mL西林瓶进行无菌灌装；最后进行冷冻干燥，预冻温度控制在-80~-60℃，保温2-4小时，抽真空，升温至-14~-10℃，保温3~5小时，再升温至25~30℃，保温3~5小时，即得331冻干粉针剂。本发明的331冻干制剂具有含水量低、不溶性微粒少、有关物质低，临床安全性好的特点。
5）展望
有临床研究评价了不同剂量和用法冻干粉针制剂331治疗十二指肠球部溃疡出血的有效性和安全性。采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照试验设计。纳入105例经胃镜检査确诊的十二指肠球部溃疡出血患者随机分为四组。A、B、C组分别给予静脉滴注冻干粉针制剂33120mgqd、40mg qd和20mg bid，对照组给予静脉滴注奥美拉唑钠40mg bid，疗程均为5d。以止血成功率作为主要疗效指标， 以止血时间、输血量作为次要疗效指标。结果显示A、B、C组和对照组止血成功率分别为96.2%（25/26）、92.6%（25/27）、100.0%（26/26）和100.0%（26/26），四组间差异无统计学意义（P大于0.05）。A、B、C组和对照组中位止血时间分别为24（24,72）h、24（24,72）h、24（24,48）h和24（24,48）h，四组间差异无统计学意义（P大于0.05） 。疗程中四组患者均未输血。仅C组1例患者发生不良反应，表现为疗程结束后白细胞数量轻度减少。表明三种剂量和用法的注射用331治疗十二指肠球部溃疡轻中度出血均安全、有效，以20mg bid疗效更佳。
331口服剂型在质子泵抑制剂口服剂型重点城市医院用药金额中排名第一，注射用331重点城市医院用药规模2015年已达到数千万，其发展潜力不容小觑。
除了本品之外，目前国内已上市的质子泵抑制剂还有奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑等产品，其中奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑都是重磅级产品，重点城市医院用药金额2014年已超过或接近10亿元，全国的市场规模则有数十亿元。
参考文献
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- 建立注射用331含量及有关物质的测定方法[J].胡丽平，王月茹.科学技术创新.2017（02)
- 331有关物质的合成和结构确定[J].仝巧林,王庆河,马文希,张蒙,程卯生.中国药物化学杂志 . 2016(02)
- 长期应用质子泵抑制剂的不良反应[J]. 马一菡,罗斌阳,王一平,杨锦林.华西医药杂志.2017(03)
- 注射用331与注射用奥美拉唑钠对健康人胃24小时PH值得影响[J]. 王瑾,晁阳,王永庆,于锋.中国临床药理学与治疗学 . 2010(02)
- 331治疗消化性溃疡及清除幽门螺旋杆菌感染的近期疗效[J]. 王海勇,叶惠江,甄淑敏.中国新药与临床杂志.2004（05）
- 抗溃疡病药331[J]. 高峻钰.国外医药.药学分册.1998（05)
- 药品冷冻干燥技术的研究[J]. 姚明春.中国医药导报.2007（36）
- 331拆分体对大鼠实验性胃溃疡作用的比较研究[J].许庆华，李宗河，黄菲菲，王昉彤.中国新药杂志.2015（08）
[10]质子泵抑制剂的新突破——331[J]. 孙忠实.中国药学杂志.2003（04）
[11]注射用331的制备及安全性评价[J]. 谢建康,梁文权.中国现代应用药学 . 2009(05)
[12]注射用331的研制[D]. 谢建康.浙江大学 . 2008
- 研究的内容
研究并确认各分析方法是否适用于本公司冻干粉针制剂331有关物质和含量检测的要求。
- 研究项目
根据冻干粉针制剂331检验操作规程的内容，需要验证的项目如下：
