开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题的研究背景、意义和目的
1.研究背景
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。在世界范围内，糖尿病患者呈逐年增长的趋势，据2013年的数据统计，全球共有糖尿病患者3.82亿。糖尿病主要分为1型和2型糖尿病，其中2型糖尿病占糖尿病总数的90％以上。一般认为2型糖尿病的进程始于胰岛素抵抗，脂肪细胞因子分泌异常是胰岛素抵抗的一个重要机制。这些脂肪细胞因子，与其它神经内分泌和免疫器官形成广泛联络的神经一内分泌一免疫网络，影响着胰岛素信号转导通路。在这个网络中，过氧化物酶体增殖体激活受体（PPARs）是脂肪细胞因子的调控予之一。
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors，PPARs)属于核受体超家族，是配体激活的转录因子，在体内脂质、糖类和胆固醇代谢过程中起着重要的转录调节作用。迄今为止，已发现PPARs存在三种亚型：alpha;、gamma;和delta;(亦称beta;)。临床广泛使用的贝特类药物(如氯贝特)是通过激活PPARalpha;发挥降血脂作用的。PPARdelta;在各种组织的多方面活性使它成为各种代谢疾病以及动脉粥样硬化等心血管疾病治疗的有效研究靶标。而PPAR-gamma;是研究胰岛素抵抗、治疗2型糖尿病的关键靶点之一，它自身激活后会促进基因转录翻译,表达调节生命物质新陈代谢的调节蛋白,其中就包括CAP等蛋白,CAP与Cbl连接蛋白结合可以正向调控胞外葡萄糖转运到胞内,增强细胞对胰岛素的应答能力。噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones，TZDs)为市场上常用的PPARgamma;激动剂，曾在90年代上市，但严重的不良反应限制了它的继续使用，使得它从市场上撤出，因此新型PPARgamma;激动剂药物的研发变得十分迫切。
2.研究意义和目的
近年来，在生物活性大分子的合理药物设计中,多肽和蛋白质最引人注目。根据肽键的结构又分为直链肽和环肽。虽然许多直链肽体外具有很好的生物活性和稳定性,但是进入体内后活性很快消失。环肽类化合物是一类结构特殊、生物活性广泛、作用机理独特的环状化合物,在天然产物中具有十分重要的地位。环肽是肽类分子中构象稳定和均一的一类化合物,对受体具有高的选择性亲和能力、代谢稳定性强、口服利用度高。环肽类化合物作为药物分子,它们在抗糖尿病药、心血管疾病的药物以及降钙素的研究中都对医药行业有贡献。因此，环肽类药物研究正在受到人们越来越多的关注。在过去的二十年中，环状多肽早已作为天然活性产物广泛应用于药品开发中，一些已经投入到药品市场中的代表性例子，如著名的环孢霉素A，短杆菌肽S，抗利尿激素，催产素，万古霉素和胰岛素等。
有日本学者从镰刀菌 sp.TAMA 456中分离出三种环状多肽化合物，命名为Hikiamide A，Hikiamide B，Hikiamide C。有研究表明，这些环肽可以促进小鼠前脂肪细胞中ST-3段mRNA的表达以及脂肪细胞分化，并证实了这些化合物对PPAR-gamma;受体的激动活性。Hikiamides是第一例具有引导脂肪细胞成熟分化的环肽化合物，这也使它成为治疗2型糖尿病的新型化合物。本课题主要研究化合物Hikiamide B的全合成路线。
- 课题研究的主要内容
1.合成路线
根据环肽化合物的环合方式，又分为首尾相连环肽、侧链和侧链相连环肽、侧链和端基相连环肽、含二硫桥的环肽、以及含有其他桥连结构的环肽。从合成方法上讲，首尾相连的环肽的合成难度最大。因为环肽的前体-直链肽的肽键具有很强的p键特征，分子更偏爱形成反式构象，呈舒展状态，造成属于反应中心的端基的羧基和氨基在空间上距离较远，不利于发生分子内缩合反应，有利于分子间缩合。
首尾相连的环肽通常是N端和C端游离的直链肽在稀溶液中（10-3~10-4M）由羧基和氨基形成酰氨键来合成。直链前体中的氨基酸种类和数目对成环的难易程度和环肽的收率起着至关重要的作用。甘氨酸、脯氨酸或D-构型氨基酸具有诱导b-转角（b-Turn）的作用，常被认为可增加成环的可能性和收率。
