- 研究背景
- 肿瘤多药耐药研究现状
目前临床使用的化疗药物在长期使用后常出现多药耐药的现象，导致化疗的失败，严重影响到临床肿瘤的治疗。多药耐药现象产生的原因可能是靶蛋白结构改变、胞内药物代谢酶活性增加、多药耐药相关蛋白表达增加等等，而耐药转运体（P-gp、BCRP、MRP2等）的上调是其重要原因之一，可直接导致化疗药物细胞药代动力学行为的改变，如细胞内药物蓄积减少、细胞解毒能力增强、亚细胞器分布改变及外排增多等，进而影响药效。一个较为典型的临床案例紫杉醇，紫杉醇作为临床常用抗肿瘤药物，其应用历史悠久，抗肿瘤药效明确，相继证明其可治疗卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、食道癌、前列腺癌以及直肠癌等十几种癌症。但其与其他化疗药物一样，也面临着肿瘤细胞的耐药性问题，因此极大限制了其在临床上的广泛使用。
2.去氧鬼臼毒素（DPT）的开发现状
DPT是处于新药报批阶段的抗微管药物，前期实验证明其作用机制与紫杉醇类似，且其体内外抗肿瘤活性与紫杉醇相当，但治疗耐药肿瘤药效更高。实验结果表明，DPT在多种耐药细胞株上的抗肿瘤药效优于紫杉醇，尤其在KBV200上作用效果远远优于紫衫醇及长春碱。但其具体机制尚不清楚。在体抗耐药肿瘤的效果亦需进一步确证。因此，本研究将探究DPT相较紫杉醇等药物对耐药肿瘤疗效更高的机制，可为其开发成新的抗肿瘤药物及开发一系列抗耐药化合物提供科学依据。
3.抗癌药物亚细胞分布研究在肿瘤耐药中的应用现状
近年来，有学者提出细胞药代动力学研究的新理论：即将细胞看作一个微观的有机整体，定量研究药物在细胞和亚细胞内的吸收、转运、分布、代谢和排泄的动力学过程，通过建立数学模型进而阐明药物在细胞内各主要细胞器的处置规律，在亚细胞水平准确的评价靶点在细胞内药物的药效。
考虑到癌细胞的高效进入和与胞内靶点的有效结合是紫杉醇等抗癌药物发挥药效的关键环节，因此本研究将从细胞药代动角度，基于耐药转运体确证并探索DPT相较紫杉醇等药物对耐药肿瘤疗效更高的机制，为新药报批时突出DPT的自身特点和优势提供科学数据。
二．研究内容
1.DPT对乳腺癌敏感（MCF-7/S）和耐药（MCF-7/A）细胞株的细胞毒作用
2.DPT在乳腺癌敏感（MCF-7/S）和耐药（MCF-7/A）细胞内累积
3.DPT在乳腺癌敏感（MCF-7/S）和耐药（MCF-7/A）细胞中的亚细胞分布
