开题报告内容：
- 研究背景、目的及意义
进行新药JJH的I期药代动力学实验，主要研究内容是通过本课题了解我国I期临床的基本情况；熟悉I期临床试验设计的一个基本原则和要点；掌握液相串联质谱技术对人血浆样本中小分子药物的定量分析；掌握药代参数的计算和分析。
二、研究主要成果形式
得到受试者对JJH的耐受性，提出初步的、安全有效的给药方案，以指导下一阶段的临床试验。
- 研究内容
以中国健康受试者为对象，安慰剂对照，剂量递增研究，考察JJH201501在中国健康人体单次和多次给药的安全剂量范围，确定健康人体单次和多次用药的最大耐受量以及药代动力学特征，为Ⅱ期临床试验给药方案提供依据。
四、文献综述
I期临床试验是人体药物临床试验的初始期，存在一定的风险，必须对临床试验的每一个环节，每一步骤予以高度的重视。为规范I期临床试验过程中各项操作和行为，保证I期临床试验的质量，我院临床试验机构 根据药物临床试验药物管理制度的基本要求，在实际操作过程不断修改和完善，制定了一套较为完整的行之有效的标准操作规程DMN7E。为了保证所有试验用药物仅用于和正确应用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案。保证试验用药物不得在市场上经销或转交任何非临床试验参加者。项目管理员的职责是检查和监督试验药物管理和使用过程 的每个环节是否按照 MN7 执行，保证试验药物管理的质量，同时与药物管理员共同负责试验用药物的验收及留样保存，并做好记录。试验药物管理员的职责是负责药物的验收、保存、分发、回收、处理等过程的工作， 规范管理试验药物。护士的职责是按照试验方案的要求 给受试者使用试验药物。
药代动力学研究在新药研发过程中具有重要意义，而建立准确的生物样品分析方法是新药的药代动力学研究的重要基础。因此建立血浆中JJH201501检测方法对于JJH201501的药代动力学研究具有至关重要的意义。为保证方法的准确性和可靠性，需要对于建立的分析方法进行考察验证，主要的验证项目包括选巧性、定量下限、标准曲线、精密度、准确度、基质效应、分析物在生物基质Ｗ及溶液中储存和处理全过程中的稳定性本研究旨在进一步探讨JJH对抑郁患者中单次给药和多次给药的药代动力学特征，为ＩＩ期临床研巧推荐给药剂量提供参考. HPLC 法是目前测定血药浓度最常用的分析方法，但其分析时间相对较长，灵敏度较低。我们超高效液相色谱-串联质谱（UPLCMS/MS）法测定JJH201501在人体中的血药浓度，测定血浆中JJH201501的浓度，采用非房室模型计算ＰＫ参数。观察不良事件，评估试验用药物的安全性。该方法具有线性良好、操作简单、专属性强、灵敏度高、分析快速等特点，且采用内标标准曲线法，定量准确，可用于人体JJH201501的药代动力学研究。，
抑郁症是一种高患病率、高疾病负担、高复发率、高致残率、高自杀率的慢性精神疾病。目前大部分抗抑郁药依赖单一作用模式发挥疗效,抑郁症的治疗仍未满足诸多临床需求。传统的抗抑郁药物 ( 如SSRIs) 选择性抑制突 触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙中5-HT 含量，进而达到抗抑郁作用。但大多数药物存在滞后效应，且仅对部分抑郁患者有效，说明抑郁症的发病机制不仅仅与单胺类神经递质水平低下有关。研究表明，抑郁症患者脑内 5- 羟色胺受体 (5-HTR) 数量较正常人低，受体敏感性显著下降，提示抑 郁症的发生与 5-HTR的数量及敏感性关系密切。目前已知的5-HTR至少有7 种类型，部分受体家族还可分出多种亚型，其中5-HT1AR、5-HT2AR、 5-HT2CR、5-HT3R、5-HT6R、5-HT7R 与抑郁症关 系密切。因而，组合5-HT再摄取抑制和5-HT受体亚型的策略，被认为是能够加快起效、增强药效及减少不良反应的一种有效方法，是目前抗抑郁新药研发的重要方向，伏硫西汀就是组合5-HT再摄取抑制和5-HT受体亚型。2013年,伏硫西汀(vortioxetine)通过了美国FDA的批准上市,并于2017年11月,通过了原国家食品药品监督管理局批准上市,用于治疗成人抑郁症。临床研究显示,伏硫西汀可全面缓解抑郁症状并促进患者功能恢复。而JJH201501是在伏硫西汀的结构上进行改造的5-HT再摄取抑制剂，其疗效肯定，NA和DA的再摄取抑制作用也是抗抑郁药的重要靶点。JJH201501对5-HT较强的再摄取抑制作用以及对NA和DA一定的再摄取抑制作用是该药抗抑郁药效的主要作用机制。NA能和特异性5-HT能抑制剂能阻断中枢NA能神经元及其末梢突触前膜alpha;2-受体和5-HT能神经元末梢突触后膜alpha;2-受体。拮抗NA前膜alpha;2-受体, 阻断负反馈机制, 促进中枢NA释放;拮抗5-HT后膜alpha;2-受体, 增加5-HT的释放。对中枢alpha;2-受体的亲和力较外周高10倍, 故外周作用轻微, 不产生明显的心血管系统反应。对组胺H1受体有一定的亲和力, 具有镇静作用, 半衰期较长, 可每日单次给药。另外它还对M受体及多巴胺D1、D2受体有较弱的作用, 决定了其不良反应的类型, 常见的有头晕、嗜睡、食欲增加, 发生率约5%。此类药物相对其他抗抑郁药有良好的耐受性,。
参考文献：
