开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
原料药大多由化学合成制备而来，而企业在实际生产时，生产完一批药材更换药物品种时，有时由于清洁不够彻底，往往会造成交叉污染，从而影响药品质量，药品生产清洁的方法验证是确保药品生产中防止污染与交叉污染的重要措施之一。
阿哌沙班（apixaban），是一种新型口服抗凝药物，由百时美施贵宝与辉瑞公司共同研发的Xa因子直接抑制剂，于2012年再美国上市。其合成过程有几个中间体[1]。
- 研究内容及手段
本次研究是针对阿哌沙班中间体II的清洁验证方法的开发以及方法的验证，包括准确度，专属性，检测限，定量限，线性和范围等。
- 主要成果形式
通过本次研究所制定的检验方法，应能证明其适用于阿哌沙班中间体II清洁验证中阿哌沙班中间体II化学残留的检验。
- 文献综述
【引言】清洁验证是利用分析技术，采用预定的清洗程序对生产设备进行清洗，能够去除残留的产品、清洗剂和控制微生物至可接受的水平，以防止可能的污染和交叉污染，通常需要至少连续三批测试结果符合预定要求方可认定清洗程序的有效性。由于清洁验证对于分析方法具有较高要求，通常需选择高灵敏性的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、紫外分光光度法等，而在正式开展清洁验证之前需要进行针对性分析方法的开发与验证。对于清洁验证的分析方法首选可定量的检测方法，也可选择限度检测方法。本次研究主要针对HPLC法。
【正文】
在原料药生产的前期阶段，其残留物会在之后的纯化、精制步骤中予以去除，因而原料药生产中通常只对纯化之后的工艺过程进行清洁验证，除非此前的步骤中受到污染或偶然带入异物才会对原料药的质量带来极大风险[2]。因此，更应关注中间产物及过滤介质的残留。清洁验证的目的就是为了保证按既定规程清洁后设备中残留物的量不影响下批产品的疗效、质量和安全性。
使用同一生产设备生产不同的产品，必须进行清洁验证，确定可接受药物残留水平。当同一设备仅生产一种产品时，不涉及交叉污染，不需开展系统的残留物限度清洁验证。清洁验证最终确定的残留限度为单位面积（通常100cm2）药物的残留量，最直接的方法是采用擦拭法，在确定的取样点使用擦拭器具按照规定取样面积进行擦拭，再转移至测试溶剂中溶解并充分提取残留的成分。
清洁验证通常需要至少连续三批测试结果符合预定要求方可认定清洗程序的有效性。目前，国际通用的清洁验证残留限度主要采用浓度限度法和日治疗剂量法两种评价方法，在实际的清洁验证中需要对两种评价方法分别进行评价计算，选取最严格的限度标准作为验证可接受标准[3]。取样程序一般包括淋洗法取样、擦拭法取样，对其进行验证，计算各取样方法的回收率。取样回收率的要求：对于淋洗法取样，回收率ge;95%；对于擦拭法取样，回收率ge;50%，回收率的RSDle;20%[4]。
