开题报告内容：
1、HIF-1alpha;抑制剂研究进展综述
2、呋喃类抗胰腺癌细胞化合物设计与合成
1.HIF-1alpha;抑制剂研究进展综述
摘要：缺氧是实体瘤中常见的现象，也是肿瘤有效治疗的主要障碍之一。癌症细胞利用它们适应缺氧的能力，启动一种特殊的转录程序，使它们具有更强的生物学攻击性行为。缺氧诱导因子(HIFs)是调控缺氧诱导通路的关键因子涉及癌症进展和治疗耐药性的大量基因的表达。HIFs，主要是HIF-1，已经成为开发新的癌症疗法的潜在目标。
关键词：低氧诱导因子；HIF-1alpha;抑制剂；恶性肿瘤；抗癌药
研究表明, 低氧环境是实体瘤在发展过程中必经的环境条件。目前, 主要有以下针对肿瘤低氧的治疗策略川: 放射治疗配合使用烟酞胺和吸入卡波金气体, 生物还原剂, 低氧诱导因子-1alpha;(HIF-1alpha;)抑制剂, 低氧调控的基因治疗等, 其中HIF-1alpha;抑制剂己经成为当前抗肿瘤药物研究的热点。HIF-1alpha;是semenza等发现的细胞在缺氧条件下的关键调控蛋白, 它是恶性肿瘤适应低氧微环境的关键因子, 能引起肿瘤细胞的无氧糖酵解, 引发肿瘤的血管生成,促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移等行为, 使肿瘤细胞能适应低氧环境, 其表达程度与预后不良成正相关。
低氧诱导因子-1( HIF-1) 是一种由HIF-1alpha;亚基和HIF-1beta; 亚基组成的异源二聚体转录因子，Semenza 等人发现其在哺乳动物的各种组织细胞中有着广泛的表达。其中alpha;亚基是连续转录和翻译的，其蛋白的稳定性受宿主组织中氧水平的调节。HIF-1转录复合体的活性受alpha;亚基的稳定性调节，alpha;亚基在缺氧条件下积累，但在常氧条件下会受脯氨酸羟化酶影响迅速降解，而beta;亚基的水平不会波动。在HIF-1alpha;上存在有氧依赖降解区( oxygen degradation domain，ODD) ，其上有两个关键位置表达脯氨酸，在正常氧分压情况下，脯氨酸受脯氨酸羟化酶prolyl hydroxylase domain，PHD) 羟化形成羟脯胺酸，羟脯胺酸被希佩尔·林道病基因产物( product of von Hippel-Lindau gene，pVHL) 识别并结合，最终降解成无效分子产物；在低氧条件下，PHD活性则受到抑制，HIF-1alpha;上的脯氨酸无法被羟化，pVHL无法识别、结合并介导降解，最终导致HIF-1alpha;大量积累，并且与HIF-1beta;相结合形成转录因子进入细胞核，结合低氧应答元件，从而开启下游相关基因的转录。
已经合成或发现了许多HIF抑制剂用于治疗癌症，特别是晚期和难治性癌症实体肿瘤。它们通过直接和间接的机制抑制HIF-1alpha;或HIF-2alpha;的表达和/或功能,或者两者兼有。根据作用特点不同将其分为以下几类：
（1）针对上游通路的抑制剂，如PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂；
