1 胃癌的流行病学情况
近年来，全世界癌症发病率呈持续升高趋势。根据全国肿瘤登记中心发布的中国癌症统计结果[1],2015年约281万中国人死于癌症，平均每天超过7500人。其中，在所有人群中，死亡人数在前五位的，分别是肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌，占据总死亡人数的1/3（表1-1）。其中，胃癌位居肿瘤发病率和死亡率排行第2位，仅次于肺癌,。数据显示，我国胃癌发病例数约为67. 9万,因胃癌而死亡的总例数约为49. 8万。因此,在未来相当长时间内,胃癌是我国肿瘤预防和控制工作的重大公共卫生问题之一。
表1-1.2015年中国癌症发病率与死亡率()统计
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发病率 总计 男性 女性 |
死亡率 总计 男性 女性 |
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所有癌种 |
2732.7 |
1867.2 |
865.5 |
1817.7 |
1447.2 |
649.3 |
|
肺癌 |
733.3 |
509.3 |
224.0 |
610.2 |
432.4 |
177.8 |
|
胃癌 |
679.1 |
477.7 |
201.4 |
498.0 |
339.3 |
158.7 |
|
肝癌 |
466.1 |
343.7 |
122.3 |
422.1 |
310.6 |
111.5 |
|
食管癌 |
477.9 |
320.8 |
157.2 |
375.0 |
253.8 |
121.3 |
|
结直肠癌 |
376.3 |
215.7 |
160.6 |
191.0 |
111.1 |
80.0 |
2 晚期胃癌的化疗
胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤。手术是胃癌的首选治疗手段，但多数患者就诊时已属晚期，无法行根治性手术治疗[2]。预后较差，晚期胃癌治疗手段主要包括姑息性手术治疗、放疗、化疗、生物免疫治疗、中医药治疗。其中化疗在晚期胃癌治疗中可发挥主导作用，对有症状的患者有始息性治疗效果[3]。对于局部肿瘤不可切除且一般情况较差的患者，与最佳支持治疗相比，化疗可延长晚期或转移性胃癌患者生存[4]。
对于晚期胃癌的化疗，目前各国胃癌诊疗指南均推荐以氟尿嘧啶药物联合铂类药物为一线首选治疗方案。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）原发性胃癌诊疗指南（2017.V1）指出，通常晚期胃癌的一线化疗方案，以氟尿嘧啶药物为基础，联合铂类和（或）紫杉类组成二药或三药化疗方案，联合铂类药物的循证医学证据更充分。在中国，更多推荐氟尿嘧啶药物和铂类的二药联合方案。在美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）临床实践指南：胃癌（2017.V5）中，专家组认为氟尿嘧啶联合顺铂，以及氟尿嘧啶联合奥沙利铂为转移性或局部晚期的系统治疗的一线首选治疗方案之一。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）临床诊疗指南推荐铂类联合氟尿嘧啶二药或三药联合疗法用于晚期胃癌病人的一线治疗。
3 雷替曲塞联合铂类在晚期胃癌治疗中的研究进展
众所周知，氟尿嘧啶在各国晚期胃癌的治疗中占有非常重要的地位。但患者在耐药进展后，往往面临无药可用的情况。不仅如此，氟尿嘧啶半衰期短的特性，及不良反应如黏膜炎和心脏毒性等往往会限制其应用。因此人们一直试图寻找疗效好、毒副作用小的氟尿嘧啶类似物。
雷替曲塞由英国Ｒｏｙａｌ Ｍａｒｓｄｅｎ 医院癌症研究署与捷利康（Ｚｅｎｅｃａ）公司共同研发，自1996年以来先后在英国、法国、澳大利亚、西班牙和加拿大等国上市[5]。2010年，我国食品药品监督管理局也批准了雷替曲塞在我国结直肠癌患者中的使用。近年来，雷替曲塞作为一种具有良好抗癌作用的药物，在胃癌患者中的应用也得到了广泛的关注。
3.1 雷替曲塞的特点
3.1.1 雷替曲塞的药理作用特点
胸苷酸合成酶（TS），是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸合成途径中的关键酶，而后者是肿瘤细胞DNA 合成中所必须的核苷酸，因此抑制TS可导致DNA断裂以及细胞死亡[6]。传统的氟尿嘧啶以及新型的雷替曲塞均以TS为作用靶点发挥抗肿瘤活性。但研究表明氟尿嘧啶只有在持续注射时才主要体现为抑制DNA合成作用。与之不同，雷替曲塞作为抗代谢类喹啉叶酸盐类似物，是特异性的TS抑制剂，其能与TS上叶酸结合位点特异性结合，被细胞内叶酰聚谷氨酸合成酶（FPGs）快速分解转化成为一大类多聚谷氨酸类化合物，增强抑制作用并延长其在细胞内部的潴留时间，从而发挥直接而持久的TS抑制作用[7]。不仅如此，虽然同样作为TS抑制剂，由于结合位点不同，作用机制不同，雷替曲塞与氟尿嘧啶不存在交叉耐药现象[8]。
3.1.2 雷替曲塞的药物代谢动力学特点
氟尿嘧啶半衰期短，约15分钟。而雷 替 曲 塞 血 浆 消 除 半 衰 期 长 （ ５０ ～１００ ｈ） ，可 长时间发挥作用。在 ２１天 １ 个 周 期 治 疗 期 间 ， 患 者 化 疗 时 间 为 ２ 天， 休 息 １９ 天， 使 患 者 得 到 充 分 休 养 ， 脏 器 功 能 恢 复 较 好 ， 患 者 更 容 易 接 受 治 疗 [9]。
3.1.2 雷替曲塞的毒副作用
氟尿嘧啶药物对TS的抑制作用并非特异性，可同时表现为对RNA和DNA的抑制作用，因此，据文献报道，氟尿嘧啶类药物化疗相关心脏毒性的总体发病率大约在0.55~19%，而未有文献报道[10]雷替曲塞确切相关心脏毒性，Ransom D 等[11]的一项研究也侧面证实了这一点：在因心脏毒性而无法继续接受氟尿嘧啶或卡培他滨治疗的患者中，改为给予雷替曲塞继续治疗后，未发现心脏相关毒性增加，且耐受良好。 Liu Y, Wu W, Hong W等的一项研究表明[12]，化疗相关毒副反应中，雷替曲塞主要表现为更高的肝功能异常、贫血、乏力以及恶心呕吐发生率，而氟尿嘧啶主要表现为更高的口腔黏膜炎以及脱发发生率。
3.2 雷替曲塞联合铂类在晚期胃癌中的临床研究
目前，在晚期胃癌患者中，雷替曲塞联合铂类对比氟尿嘧啶联合铂类化疗方案的疗效及不良反应的差异仍无定论。有临床研究证实，雷替曲塞联合铂类的用药方案在治疗晚期胃癌时显示出一定的敏感性和优点，有望成为以氟尿嘧啶为基础方案的另一种有效选择。宋敏等认为 雷 替 曲 塞 联 合 奥 沙 利 铂 治 疗 晚 期 胃 癌 疗 效 更 好 ， 并 且 不 良 反 应 较 轻 ， 患 者 耐 受 性 好 [13]。 其 研 究 共 纳 入 ２０ 例 胃 癌 患 者 ， 治 疗 方 案 ： 雷 替 曲 塞 ３ ｍｇ／ ｍ ２ ， 第 １ 天 ； 奥 沙 利 铂 １３０ ｍｇ／ ｍ ２ ， 第 １ 天 。 每 ２１ 天 为 一 周 期 。 结 果 客 观 缓 解 率(ＯＲＲ )为 ３０％ ，疾 病 控 制 率 (ＤＣＲ ) 为 ７５％ ， 中 位 疾 病 进 展 时 间 (ｍＴＴＰ )６ 个 月 ； ３ ～ ４ 度 不 良 反 应 主 要 为 骨 髓 抑 制 及 消 化 道 反 应 。
然而也有研究提出了不同的观点。Ｓｃｈｍｉｄ等 认 为 虽 然 雷 替 曲 塞 联 合 奥 沙 利 铂 的 不 良 反 应 较 轻 ， 但 并 不 是 晚 期 胃 癌 的 有 效 解 救 治 疗 方 案 [14]。 此 研 究 报 道 了 雷 替 曲 塞 联 合 奥 沙 利 铂 二 线 治 疗 晚 期 胃 癌 的 小 样 本 临 床 观 察 ， 共 治 疗 ２１ 例 晚 期 胃 癌 患 者 ， 治 疗 方 法 ： 雷 替 曲 塞 ３ ｍｇ／ ｍ ２ ， 第 １ 天 ； 奥 沙 利 铂 １３０ ｍｇ／ ｍ ２ ，第 １ 天 。 每 ２１ 天 为 一 周 期 。 结 果 部 分 缓 解 (ＰＲ )１ 例 ，病 情 稳 定 (ＳＤ) ６ 例 ，病 情 进 展 （ ＰＤ）１４ 例 ； 中 位 无 进 展 生 存 期 （ ｍＰＦＳ） ２ 个 月 ，中 位 总 生 存 时 间 (ｍＯＳ)４．５ 个 月 ， 最 常 见 的 不 良 反 应 为 骨 髓 抑 制 作 用 ， 以 中 性 粒 细 胞 和 血 红 蛋 白 下 降 为 主 。
4课题研究意义
由此可见，氟尿嘧啶和雷替曲塞分别与铂类药物联合应用治疗胃癌的方案，在疗效和不良反应方面的对比值得探索。
循证医学Meta分析，可以实现对多个文献同一研究的系统评价；尤其对同一研究，文献结论不同，通过系统评价，可以达到取得共识的目的。为了研究雷替曲塞是否可以代替氟尿嘧啶成为新的治疗晚期胃癌的药物，通过计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、PubMed、Cochrane Library、Embase，搜集以氟尿嘧啶和雷替曲塞分别联合铂类为基础的化疗方案的随机对照实验并进行文献筛选，提取数据并进行Meta分析，为胃癌患者治疗提供较为可靠的依据。
参考文献：
[1]左婷婷, 郑荣寿, 曾红梅, 等.中国胃癌流行病学现状[J].中国肿瘤临床,2017,(1):52-58.
[2]李龙, 龙勃, 展昊, 等.抗血管生成药物治疗晚期胃癌的Meta分析[J].中华普通外科学文献（电子版）,2017,(1):65-72.
[3]王婧,田劭丹,陈信义.晚期胃癌治疗进展[J].中国肿瘤临床,2010,37(03):171-175.
[4]Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al.Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data.[J].Journal of Clinical Oncology,2006,(18):2903-2909.
[5]张月馨,常靓,刘巍.抗癌药雷替曲塞的研究进展[J].临床荟萃,2011,(21):1928-1931.
[6] Barni S, Ghidini A, Coinu A, et al. A systematic review of raltitrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer [J]. Anti-cancer drugs, 2014, 25(10): 1122-1128.
[7] Antonio A, Elena DG, Lucrezia S, et al. Targeting thymidylate synthase in colorectal cancer: critical re-evaluation and emergingtherapeutic role of raltitrexed [J]. Expert Opin Drug Saf，2014,13(1): 113-129.
[8] 王佳蕾,李进,秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶 / 亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验 [J]. 临床肿瘤学杂志 , 2012, 17(1): 6-11.
[9]谢海彬,冯锦,尹勇等.雷替曲塞治疗晚期胃癌临床疗效的 Meta 分析[J].国际肿瘤学杂志,2015,(7):512-515. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2015.07.009.
[10] Kelly C, Bhuva N, Harrison M, et al. Use of raltitrexed as an alternative to 5-fluorouracil and capecitabine in cancer patients with cardiac history [J]. European Journal of Cancer, 2013, 49(10):
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[11] Ransom D, Wilson K, Fournier M, et al. Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study: an audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines [J].Annals of Oncology, 2014, 25(1): 117-121.
[12] Liu Y, Wu W, Hong W, et al. Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer [J]. Gastroentrologie Clinique Et Biologique, 2013, 38(2): 219-225.
[13] 宋 敏 ． 雷 替 曲 塞 联 合 奥 沙 利 铂 治 疗 晚 期 胃 癌 的 临 床 研 究 ［ Ｊ］ ． 中 国 卫 生 标 准 管 理 ， ２０１４， ５（ ３） ： ３０-３１． ＤＯＩ： １０． ３９６９／ Ｊ． ＩＳＳＮ．１６７４-９３１６． ２０１４． ０３． ０１８．
[14] Ｓｃｈｍｉｄ ＫＥ， Ｋｏｒｎｅｋ ＧＶ， Ｓｃｈｌｌ Ｂ， ｅｔ ａｌ． Ｓｅｃｏｎｄ-ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ｐｌｕｓ ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ［ Ｊ］ ． Ｏｎｋｏｌｏ-ｇｉｅ， ２００３， ２６（ ３） ： ２５５-２５８．
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表1-1.2015年中国癌症发病率与死亡率()统计
