开题报告内容：
研究目的与意义：
肿瘤作为人类健康的一大杀手，一直以来都是药学科研工作者的研究热点。
肿瘤的发生发展与溴结构域蛋白4（Brd4）有着密切关系。Brd4作为一种在哺乳动物细胞中广泛表达的染色质适配器，可以在整个有丝分裂过程中始终结合到染色体上，募集不同的染色质修饰蛋白，广泛调控基因的表达，从而在调控细胞周期进程、转录、炎症等方面发挥重要作用。
溴结构域是能够特异识别乙酰化组蛋白的结构域。Brd4作为BET蛋白家族的一部分,是识别组蛋白乙酰化的识别因子。Brd4在维持体内组蛋白乙酰化水平上发挥着关键的作用,也可转录调控CDK6,BCL2,C-MYC等下游靶基因,最终起到稳定的抗癌作用。
已经确证Brd4作为治疗多种血液病及实体瘤的一种靶点,包括AML,ALL,FMLL,MMW及肺癌和中线癌等。JQ1,IBET151以及IBET762等阳性化合物的发现,推动了靶向BET家族小分子抑制剂的研究发展。
近年来，很多学者对Brd4进行了深入系统的研究，发现其表达水平失调或功能紊乱与多种肿瘤的发生、发展密切相关。目前靶向Brd4小分子抑制剂化合物的临床研究主要集中在白血病和淋巴瘤并已经取得较多成果，Brd4的shRNA及超末端结构家族抑制剂显示出强大的抗肿瘤效应，但是Brd4的功能及其调控机制仍需进一步研究探索。
主要解决的问题：
Brd4 通过招募不同的转录调节因子，如Mediator、正性转录延伸因子b (positive transcription elongation factor b，P-TEFb) 来调节靶基因的表达。其在调节细胞基因转录、细胞周期、炎症等生物过程中发挥重要作用。Brd4 可以结合乙酰化组蛋白H3 Lys-14、H4Lys-5/8/12，并招募其他的染色质修饰蛋白，从而诱导细胞的靶基因活化或抑制；还可以结合乙酰化的非组蛋白，如gamma;疱疹病毒f73蛋白、NF-kappa;B亚基 Rel A 等，来调控 DNA 复制、细胞周期、基因转录等其他细胞活动。近年的研究发现，其在细胞恶性转化和肿瘤的进展中也具有重要作用，可能还参与肿瘤细胞的浸润和转移等过程。许多血液系统恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、急性髓系白血病，以及乳腺癌、结肠癌和肺癌等均与Brd4功能紊乱有关。
ACC 是存在于胞浆中含有生物素的变构羧化酶，是脂肪酸代谢过程中的限速酶，其使乙酰辅酶 A 羧化成丙二酰辅酶 A。在人类 ACC 有两种亚型，ACC1 和 ACC2.近年来发现肿瘤代谢在肿瘤的发生、侵袭、转移和耐药过程中起着重要的作用。有研究显示，肿瘤处于应激状态下，ACC 发挥着不可或缺的双重作用使肿瘤细胞得以存活、生长和增殖。ACC 在肿瘤细胞由依赖于糖酵解转化为依赖于脂肪酸氧化的肿瘤代谢重新调整过程中发挥重要作用。
