开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
综述：氟维司琼（Fulvestrant）化学式C32H47F503S,分子量606.77，水溶性差，为0.00672，易溶于脂类，为羟基类固醇（1）。氟维司琼 是一种 雌 激素受体拮抗剂，其能以可逆方式与雌激素受体结合。因此，即使雌激素被合成，但因受体作用被阻断，雌激素也不能激发肿瘤细胞生长。该药也可导致细胞内受体水平下降，用于治疗转移性乳腺癌以及晚期的的乳腺癌，为绝经后，经过了内分泌激素治疗后导致复发或有所进展的妇女提供二线治疗（2-7）。
在SERMs类抗乳腺癌药物的研究和开发中，研究者发现由于其他药物具有部分激动剂的性质，因此与雌激素受体的拮抗作用弱，也有较多的不良反应。由于上述的原因，SERMs在乳腺癌的的治疗过程中疗效并不是特别理想。为了降低不良反应和提高治疗效果，研究者研究合成出了没有部分受体拮抗剂作用的氟维司琼。氟维司琼对雌激素受体的亲和力很大，其作用机制也和SERMs不同（1-7）。
与其他的抗乳腺癌的药物相比，氟维司琼不仅是一个有效的生长抑制因子，也可以有效的杀死ER-阳性MCF-7乳腺癌细胞。氟维司琼不会引起子宫增重，不能穿越血脑屏障，也对体内的脂质水平，大脑功能，骨质没有影响。由于氟维司琼没有部分激动剂的效应，它的不良反应较为温和，和其他的内分泌激素治疗药物不会产生交叉耐药性。综上所述，氟维司琼的发现是乳腺癌治疗上的一个里程碑，它也是在今后乳腺癌治疗上会用的一个极其有效的药物。（1-7）
Alan 等对氟维司琼做了临床前研究（8）。用雌激素受体竞争抑制实验观察到，当雌二醇或氟维司琼竞争 [3H]雌二醇与雌激素受体的结合时，雌二醇和氟维司琼的半数抑制浓度（IC50）为8.3和9.4 nM, 说明氟维司琼与雌激素受体具有很高的亲和力，是很强的雌激素受体拮抗剂。
用大鼠子宫增重(uterotropic assay)实验说明，当用雌二醇刺激未成年雌性大鼠时，子宫明显增重，用氟维司琼可抑制雌二醇的作用，并且呈计量效应，用0.5mg/kg的氟维司琼可完全阻断雌二醇的子宫增重的刺激作用，这些结果说明氟维司琼在体内也能有效地拮抗雌二醇的作用。他莫昔芬对子宫增重也有刺激作用，用氟维司琼可完全阻断他莫昔芬的子宫增重的刺激作用。这说明了氟维司琼与他莫昔芬是不同的，前者没有雌激素受体激动剂的功能，而后者有雌激素受体激动剂的功能。进一步用猪尾猕猴实验验证了氟维司琼的雌激素拮抗功能。
1nM的氟维司琼可有效抑制雌激素受体阳性人乳腺癌细胞系MCF-7，用流式细胞仪分析发现氟维司琼将细胞阻滞在G0/G1期。其抑制MCF-7细胞生长的药效显著优于他莫昔芬，10 nM氟维司琼可将93的MCF-7阻滞在G0/G1期，但4000 nM的他莫昔芬只能将63%的MCF-7细胞阻滞在G0/G1期。氟维司琼不能抑制雌激素受体阴性人乳腺癌细胞系BT-20,说明了氟维司琼的作用靶点是雌激素受体。
在体内，氟维司琼可有效抑制雌二醇刺激的MCF-7移植瘤生长，与他莫昔芬相比，单次5mg氟维司琼皮下注射与连续每天给药（10mg/kg/day）4星期的他莫昔芬的效果没有显著区别。同样用人乳腺癌雌激素阳性细胞Br10移植瘤做实验，也得到了相似的结果。这些结果说明了氟维司琼比他莫昔芬的药效更强。
根据三期临床研究的结果 （9-16），在总体生存率（overall survival），疾病进展时间（time to progression），临床效果（clinical benefit），和客观有效率（objective response rate）四个方面，氟维司琼与其它的激素药物相比没有显著的统计学差异。在副作用方面，以关节紊乱（joint disorder）作为评判，氟维司琼显著低于其它的激素药物。因此，氟维司琼被认为可作为一种治疗雌激素受体阳性乳腺癌的替代药物。
参考文献
