文献综述：
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病。肿瘤的治疗方法包括手术治疗、放射治疗和化学治疗，且以化学治疗为主要手段。由于传统抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性较差,在杀伤或抑制肿瘤细胞的同时会对正常细胞造成伤害,产生严重毒副作用, 因此研究开发可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的抗肿瘤药物, 是非常迫切和必要的[1]。
近20年来, 分子生物学和细胞生物学的快速发展揭示了很多肿瘤细胞生长、增殖和调控的分子机制,在此研究基础上科学家们已发现了多种抗肿瘤的新药物靶标。 肿瘤形成的原因包括基因突变、染色体易位或激酶的过度表达等多种因素,而很多蛋白酪氨酸激酶( protein tyrosine kinase, PTK)都存在于肿瘤细胞中,这些 PTK 的异常表达会促进细胞的癌变,导致肿瘤的发生。自从1978年，第一个PTK-Rous肉瘤病毒V-src原癌蛋白被发现以来，大量的PTKs被报道，进而其生物调节机制的以阐明[2]。另外，肿瘤的生长和转移依赖其周围新生血管的形成，阻断肿瘤组织的血液供应以达到抑制实体瘤的生长和转移，这为肿瘤的治疗提供了一种新的思路。已有研究表明，VEGF/VEGFR信号转导通路参与肿瘤周围新生内皮细胞的迁移、增殖和生存等, 在肿瘤周围血管新生过程中具有重要的作用。蛋白酪氨酸激酶抑制剂是一类作用于细胞信号转导通路的分子靶向药物,针对特定靶点发挥抗肿瘤作用[3]。这类抑制剂已有十余个品种上市。目前, 有关PTK抑制剂的研究非常活跃, 国内外很多科研机构、制药企业都十分重视该类药物的研发。
PTK按结构可分为受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶两种。非受体型一般没有胞外结构，通常存在于细胞膜或细胞质中，以src基因产物为代表，此外还有Yes、Fyn、Lck、Fgr、Lyn、Fps/Fes及Ab1等。受体型通常是一类具有内源性PTK活性的细胞表面受体，它具有一个胞外配体结合区域结构的不同，分为四个不同的亚类[4]。第一亚类为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）家族，第二亚类为胰岛素受体（insulin receptor, INSR）家族，第三亚类为血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）家族，第四亚类为成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor, FGFR）家族。此外还有一类比较常见的受体型酪氨酸激酶，即血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族。
VEGFR具有一个胞外配体结合区域、一个跨膜区域和一个胞内激酶区域，其胞外配体结合区域与配体结合后,发生二聚化，形成同源二聚体，催化ATP上的磷酸基转移到其胞内激酶区域,使胞内激酶区域发生磷酸化。包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR-FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4)。VEGFR-1广泛表达于胚胎及成人血管内皮细胞，其配体为VEGF、PIGF、VEGF-B。而VEGFR-2主要表达于胚胎发育期的血管内皮细胞，在成人血管内皮细胞则表达下降，它主要连接VEGF、VEGF-C、VEGF-D及VEGF-E。VEGFR-3虽然它也广泛表达于胚胎发育期的血管内皮细胞，但在成人组织中仅限表达于淋巴管内皮细胞， 它主要和VEGF-C、VEGF-D相连[5]。
按PTK抑制剂的来源大致可分为三大类：天然抑制剂、单克隆抗体及合成的小分子PTK抑制剂。其中小分子PTK抑制剂的研究最为广泛且效果显著。较早上市的小分子抑制剂均为单靶点，其很难遏制肿瘤的再生，治疗范围较窄且容易使肿瘤细胞产生耐药性。近几年多靶点PTK抑制剂研究活跃，这为抗肿瘤药物研究提供了新的思路。按照多靶点PTK 抑制剂化学结构的不同, 可以将其主要分为4-苯胺基喹唑啉类、苯胺基喹啉类、嘧啶类、吲哚类和吲唑类。
本课题拟探讨噻唑并嘧啶化合物及衍生物的合成方法，在前期的研究基础上，合成系列化合物，构建结构多样性的化合物库，为后期抗肿瘤活性筛选打下基础。
实验内容：
结合文献资料，我们设计了双芳基脲类基本母核Ⅱ型VEGFR-2抑制剂,如Picture 1, 分别合成A片段和B片段，最终将两个片段连接，得目标分子。
Picture 1.
