开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
雌激素受体是一种蛋白质分子，它们较多地存在于靶器官的细胞内，可与激素发生特异性结合而形成激素-受体复合物，使激素发挥其生物学效应。雌激素受体分为ERalpha;和ERbeta;两种亚型, 在人体的中枢神经系统、血管、乳腺、子宫、骨、肺、肾、肠、卵巢、前列腺、膀胱等部位均有表达。ER 的配基即ER 调节剂可分为3 类: 第一类为激动剂, 在有ER 的组织中均表现为激动剂; 第二类为拮抗剂, 在有ER 的组织中均表现为拮抗剂, 主要用于耐他莫昔芬的晚期乳腺癌的治疗; 第三类即选择性雌激素受体调节剂( selective estrogen receptor modulator, SERMs), 是指与ER 高度结合, 有选择性地作用在不同靶组织的ER 激动剂或拮抗剂[ 1 ], 并且其功能有组织或细胞特异性, 当体内激素水平改变, 其功能也可能改变。如他莫西芬, 在乳腺组织中表现为ER 拮抗剂, 但在子宫内膜中表现为ER 激动剂。两种ER亚型功能及分布的差异在某种程度上可以解释SERMs的选择性作用。目前ER作用模型有两种[ 2 ]: 经典的ERE途径及AP-1途径。前者为雌激素或SERMs与ER结合, 引起ER与伴随蛋白分离, 暴露AF-2 ( transcriptional activation domain 2)活性表面与共调节蛋白相互作用, 已发生二聚化的ER与共调节蛋白形成复合体与靶基因启动子的雌激素反应元件( estrogen response element, ERE)结合, 从而启动目的基因转录。而 在AP-1通路中， 配体与ER结合后, 并不与ERE结合,而 是与AP-1蛋白c-Jun和c-Fos结合从而启动不同的反应元件转录。引人注意的是SERMs较雌激素能更有效地激活AP-1途径,雌激素能更有效地激活ERE途径。二者通过不同的作用途径表现出不同的临床特性[ 3 ]。
SERMs类药物主要用于预防和治疗骨质疏松、乳腺癌以及降血脂。这类药物已成为取代性激素替代疗法(Hormone Replacement Therapy , HRT)的热门研发对象[ 4 ] ，HRT，一直用于改善更年期综合症症状, 降低慢性心血管病发病率,预防骨质疏松等方面的治疗, 但长期使用所引发的乳腺癌、子宫内膜增生等副作用[5]限制了其在临床的应用。同时，SERMs在骨组织发挥雌激素样作用, 不仅抑制破骨细胞的骨吸收作用, 而且有促进成骨细胞的成骨作用[6], 而在乳腺等需要避免雌激素作用的靶组织有抗雌激素的作用, 绝经后妇女服用此类药在治疗骨质疏松的同时不增加乳腺癌的发病率[ 9 ]。对于不同器官的选择性作用是SERMs药物的优势。SERMs因组织的不同而表现为激动或拮抗ER的原因,有学者提出如下观点[10]:(1)不同的ER配基如SERMS可选择性地同ERalpha;和ERbeta;相结合。(2)配基的性质和ER的亚型决定ER-配基复合体的构象。(3) ER-配基复合体的结构决定了其与其他分子相互作用的能力。(4)包括ER在内的分子间的相互作用,决定了其对目的基因启动子的激活效应。
选择性雌激素受体调节剂作用原理是：该药物作用于人体内存在的雌激素受体，发挥类似雌激素样作用，从而提高骨密度，降低骨质疏松症引起骨折的发生率。选择性雌激素受体调节剂在骨质疏松症的治疗中最大的特点是不增加乳腺癌的发生率。同时，该药在改善血脂、减少动脉粥样硬化形成、保护心血管、抑制绝经后子宫内膜的增殖等方面具有明显作用。
近年来研究的雷诺昔芬、甲状腺激素1-34片段等药物已经成为治疗骨质疏松的新药物。雷诺昔芬可以作用于骨骼的雌激素受体产生作用，而在乳腺子宫等组织中产生产生相反作用的物质，不仅能调节骨转换，提高骨密度和高骨量，明显降低骨质疏松骨折发生率，而且对乳腺癌和心血管病有预防作用。雷诺昔芬每天推荐使用剂量60毫克，连续治疗三年，可增加骨质疏松症患者密度1-3%，减少脊椎骨折30-50%。甲状腺激素1-34片段可有效的促进骨形成，增加骨量，可使骨质疏松性骨折下降率达36-40%，使骨质疏松性骨折下降率高达53%，是目前治疗骨质疏松症最有前景的药物，但目前该药物还没有广发用于临床。
近年来，存在于植物中具有雌激素样作用的非甾体类化合物植物雌激素，被认为更加安全而有望成为雌激素替代品，为人类寻觅有效而安全的雌激素依赖性疾病的治疗药物展示了新的前景。
植物雌激素是植物中具有弱雌激素作用的化合物。其通过与甾体雌激素受体以低亲和度结合而发挥弱的雌激素样效应。植物雌激素的分子结构与哺乳动物雌激素结构相似，是一类具有类似动物雌激素生物活性的植物成分，它们对激素相关疾病有广泛作用。虽然被人们称为植物性雌激素，其实它们本身不是激素。含植物雌激素的植物主要有：大豆（大豆异黄酮），葛根，阿麻籽等。
植物雌激素以大豆苷元(daidzein)和金雀异黄素(genistein)为代表，这些天然产物及其合成得到的衍生物具有广泛的生物学活性，包括抗氧化、抗菌、抗病毒、抗寄生虫、抗炎及心血管活性。
大豆苷元和金雀异黄素的化学结构与内源性雌激素极为相似，决定了结构与雌二醇的同源性和与雌激素受体的亲和力。近年来，人们已经将注意力集中在大豆苷元和金雀异黄素在预防由于雌激素缺乏而导致的骨质流失上。Yoon[ 7]通过研究认为, 在骨细胞的基础分裂增殖中, 金雀异黄素通过抑制对其敏感的而促进骨细胞的分裂, 通过抑制破骨细胞样细胞而对培养的小鼠脊髓形成产生抑制作用。也有研究发现低浓度的金雀异黄素与雌激素一样可增加骨松质的密度, 但高浓度则对骨生成有抑制作用[ 8 ]。
我们拟通过合成得到大豆苷元和金雀异黄素衍生物, 并对其进行体外初步药理筛选，检测它们与雌激素受体亚型ERalpha;和ERbeta;的相对亲和力，以了解它们对雌激素受体的结合竞争抑制能力，金雀异黄素与ERbeta;的亲和力比ERalpha;高，因此有一定的选择性。
