本论文以胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1, GLP-1)为研究对象，GLP-1是葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌肠降血糖多肽激素，其治疗糖尿病的优点突出，但是其生物半率期短。我们针对其易被二肽基肽酶IV (dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV)降解，同时在肾脏快速过滤代谢的特点，对其结构进行改造和修饰1，。
健康人群在饭后分泌肠促胰岛素胰高血糖素样肽1（GLP-1），并通过增加胰岛素的分泌及抑制胰高血糖素的释放来降低血糖浓度。GLP-1的附加效应主要包括阻滞胃排空、抑制食欲以及潜在的beta;细胞凋亡抑制作用。天然的GLP-1在循环中在2~3分钟内降解；因此，已研发不同的GLP-1受体激动剂来延长它在体内的作用。这些GLP-1受体激动剂可以分为两类，提供短暂的受体激动活性的短效化合物（如依克那肽和利西拉来），及在治疗剂量持续激动GLP-1受体的长效化合物（如阿必鲁肽，达拉鲁肽,长效化的依克那肽和利拉鲁肽）。这些药物的药代动力学特征的差异导致了药效性质的极大不同。短效GLP-1受体激动剂主要通过抑制胃排空来降低餐后血糖，而长效的GLP-1激动剂对于空腹血糖有较强影响，主要是介导胰岛素的分泌以及抑制胰高血糖素的作用。这些药物的不良反应也不同。不同GLP-1受体激动剂的独特性质使得基于肠促胰岛素治疗的Ⅱ型糖尿病患者能根据各自需求进行治疗。
关于口服葡萄糖较静脉注射葡萄糖注射液所引起的胰岛素效应更大即素效应的监测报告提出了肠道衍生因素可能会增强餐后胰岛素释放的推测。肠抑胃肽（GIP，也被称为葡萄糖依赖的促胰岛素肽）是第一个从肠黏膜的提取物中分离出来的肠促胰岛素。在20世纪80年代早期，胰高血糖素样肽1（GLP-1）作为肠L细胞中胰高血糖素原的分解产物被发现。作为摄取葡萄糖或是混合餐之后分泌的并增强生理血浆浓度的葡萄糖刺激引起的胰岛素分泌的主要肠源性肽，GLP-1符合肠促胰岛素的所有标准。外源性GIP及GLP注射物所产生的影响的数据显示GIP可能是非糖尿病个体中最重要的肠促胰岛素激素。然而，Ⅱ型糖尿病患者体内GLP-1保留的促胰岛素效应表明，在此条件下的药物治疗中它有潜在的作用2。
现已开展大量利用GLP-1的降血糖效应来治疗Ⅱ型糖尿病的工作。然而，GLP-1较短的半衰期以及必须进行非消化道给药的方式迄今为止限制了这种肽的使用。现有两种药理学策略来克服这些限制因素。第一种策略是应用二肽基肽酶（DPP4）抑制剂，通过阻止DPP4的蛋白降解来提升内源性GLP-1的血浆浓度。第二种策略是另一类GLP-1激动剂的研发：这样的一组多肽在结构上与内源性GLP-1呈现出类似性并能激动GLP-1受体。然而，与原有GLP-1相比，皮下给药时，这一类激动剂显示出长期的体内活性。
1. 目前临床应用糖尿病治疗药物
糖尿病(Diabetes Mellitus)15, 16是一种与遗传因素有关，又与多种环境因素相关的慢性全身性疾病，是由于体内胰岛素分泌的绝对或相对不足而引起的糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱，可分为胰岛素依赖型糖尿病(1型，即DDM)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型，即NDDM)，其中2型患者占糖尿病病例的80%以上17。目前对于1型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。而对于2型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限，并且无法根本阻止胰岛beta;细胞的进一步损伤和凋亡，随着对糖尿病基础理论研究的深入，人们加深了对胰岛beta;细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗18-20。
1.1 口服降糖药物
现有的一些口服降糖药物是目前治疗糖尿病的主要方法。主要有：1.促胰岛素分泌的磺酰脲类降糖药(如格列美脲/glimepiride)3-4，其通过抑制beta;-细胞的钾通道，刺激胰岛素分泌。2.提高胰岛素敏感性的药物如PPARgamma;激动剂或PPARgamma;/ alpha;双重激动剂噻唑烷二酮类药物(如罗格列酮/rosiglitazone)5，其可以通过促进外周组织摄取葡萄糖，对于提高胰岛素敏感性、调节脂肪代谢和保护胰岛beta;细胞有积极意义。3.通过减少肝脏葡萄糖输出控制血糖的双胍类药物等6。
1.2 胰岛素治疗
