开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
【研究背景】
原发性高血压指的是由于多种遗传或者环境因素引起的血压持续升高的病理状态，2005年美国高血压学会提出了高血压新的定义，认为高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管功能与结构的改变。近年来高血压尤其是原发性高血压越来越受到人们的重视，并成为人类健康的主要杀手。原发性高血压可以并发其他的心血管疾病，而高脂血症就是一种常见的并发症。研究表明，脂质代谢紊乱与高血压通常是合并存在的，高血压患者比血压正常者有更高的胆固醇水平，血压和血脂之间存在着生物学上的相互关联。血脂异常与高血压相关性的流行病学也证实血胆固醇水平和血压间存在正相关，因此，研究高血压合并高脂血症，具有一定的实际意义和针对性，因为这更好地体现了高血压患者本身的病理特征。故本论文拟通过建立高血压合并高脂血症大鼠模型，以与心血管疾病有相关性的一个内源性物质作为marker，研究该病理状态对原发性高血压大鼠的影响。
本实验所选用的marker为ADMA，即不对称二甲基精氨酸，其为一种内源性的一氧化氮合酶（NOs）抑制剂，参与多种心血管疾病的发生和发展，成为近年来研究的主要的心血管疾病的危险因子之一。一氧化氮（nitric oxide ,NO）是一种有效的血管舒张剂，可在血管平滑肌中结合并激活可溶性鸟苷酸环化酶，引起cGMP的积聚从而起到舒血管作用，被认为是维持血管结构与功能的重要分子。NO生成量不足会引起血管内皮功能障碍，在心血管疾病的发生和发展中起着非常重要的作用。1992年，Vallance等发现一种内源性物质，不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine,ADMA），一种一氧化氮合酶（NOs）抑制剂，它能竞争性抑制NOs活性，减少NO生成，引起血管内皮功能障碍。众多试验研究也已证明了心血管疾病风险因素如高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三脂血症及高半胱氨酸血症都会使ADMA水平升高。研究显示ADMA水平升高是导致多种心血管疾病内皮功能障碍的关键因素之一。ADMA在蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）作用下合成，由二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）代谢，以阳离子氨基酸转运体（CAT）为载体跨膜转运。在ADMA的研究中，其合成、代谢、转运过程中涉及到的酶或转运体与心血管疾病的关系研究已广泛展开，尤其是 ADMA的代谢在参与心血管疾病发生中起到主要作用，对ADMA代谢酶的调节，已成为最具有研究前景的一个方面，并作为一个潜在的心血管疾病药物靶点在进行研究。目前对DDAH与心血管疾病和药物治疗的研究已深入到基因水平，这有利于揭示DDAH参与心血管疾病的机理，开发调节DDAH表达或活性的药物。将DDAH作为靶点治疗ADMA相关心血管疾病还需要进行更多研究，但其很有可能会成为治疗心血管疾病的潜在靶标。故本实验选用ADMA作为marker,以高血压合并高脂血症大鼠作为模型，模拟高血压患者本身的病理特征，研究该病理状态对原发性高血压大鼠的影响，并期望能在高血压患者的治疗上起到一定的临床指导意义。
【可行性分析】
1.ADMA测定采用LC-MS/MS方法，已有文献资料表明该方法样品前处理简便，回收率稳定，对于内源性微量物质，具有很好的特异性，定量下限低，灵敏度高。
2.大鼠血压测量采用tail-cuff法，该方法测量结果稳定，不需要麻醉动物，且无创伤，方便易行。
3.原发性高血压大鼠及普通大鼠为实验室订购。高脂饲料，普通饲料以及二级质谱，试剂均由实验室提供。
【项目实施方案】
动物实验：
