开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种常见、严重的疾病。在我国，肿瘤在前10位主要疾病排名中列第2位[1]，每年大约有超过160万人患恶性肿瘤，130万人死于恶性肿瘤，恶性肿瘤正成为人类死亡的第一杀手。近20年来，随着分子生物学的迅速发展，人们对肿瘤的认识开始由细胞水平深入到分子水平，但总体上说，恶性肿瘤治愈率仍徘徊在20％～30％左右，抗肿瘤的形势仍然十分严峻。
传统上，肿瘤被认为是一种先天性遗传缺陷疾病，主要是由于基因突变或缺失造成染色体异常，导致肿瘤抑制基因功能丧失，或者致癌基因功能激活或过度活跃[2,3]。然而，近年来越来越多的证据表明，表观遗传的变化（epigeneticchanges）对肿瘤的发生、发展也起着至关重要的作用[4,5]。表观遗传调控是指基因在染色质水平上的结构调整，它可以在不改变DNA编码序列的前提下使基因沉默[6]。因此，通过后天的表观遗传变化使先天的遗传缺陷基因不表达，从而控制肿瘤的发生、发展成为近年来抗肿瘤药物研究的方向。
表观遗传调控主要包括DNA甲基化、RNA干涉、组蛋白修饰三方面。其中，组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、泛素化、羰基化和糖基化等[7]。组蛋白的乙酰化状态取决于组蛋白乙酰转移酶（histoneacetyltransferases，HATs）和组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases，HDACs）之间的活性竞争。HATs催化乙酰辅酶A上的乙酰基转移到组蛋白的N-端赖氨酸残基，中和正电荷，使DNA与组蛋白之间的相互作用减弱，染色体呈转录活性的松散结构，有利于转录因子与DNA结合，转录激活。反之，HDACs通过催化组蛋白N-端的去乙酰化,使组蛋白带正电荷，与带负电荷的DNA紧密结合，染色体结构聚集，转录因子不能接近目标DNA，转录抑制[8]。HDACs作为逆转与肿瘤相关的异常表观遗传的理想靶标，成为当今抗肿瘤药物研究的热点之一[5]。
2006年底HDACs抑制剂SAHA获美国FDA批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，另有数个HDACs抑制剂处于临床研究阶段。临床研究的数据表明，此类抑制剂对于肿瘤细胞和正常细胞的选择性高，副作用少，对多种肿瘤均具有较好的疗效，与临床使用的多种抗肿瘤药物合用可产生协同作用。HDACs抑制剂成为近年来抗肿瘤药物研究的热点，国外所有大公司均展开了对此类抑制剂的研究。
迄今为止，哺乳动物体内发现了共18种HDACs，根据与酵母菌HDACs序列的相似性，可以大致分为三类（Class）[9]：ClassⅠHDACs与酵母菌Rpd3蛋白相似，包括HDAC1,2,3和8，分子量约为42～45kDa，主要存在于细胞核中，并且在多种细胞中有表达。ClassⅡHDACs与酵母菌Hda1蛋白相似，包括HDAC4～HDAC7以及HDAC9和HDAC10，分子量约为120～130kDa，可以在细胞核和细胞质中往返，仅在特定类型的细胞中有表达。ClassⅠ/ⅡHDACs均依赖锌离子催化去乙酰化作用。第Ⅲ类HDACs与酵母菌转录抑制因子Sir2序列相近，需要NAD 作为催化去乙酰化的辅助因子，包括SIRT1～SIRT7，由于催化机理不同此类HDACs不与ClassⅠ/ⅡHDACs抑制剂作用，在本课题中不予考虑。
HDACs各亚型基本结构相似，现以HDAC8为例来说明HDACs的一般结构：HDAC8为开放式的alpha;/beta;折叠结构，8条平行的beta;-折叠夹在13个alpha;-螺旋之间。HDAC8中近一半的氨基酸残基参与形成规范的二级结构，其余氨基酸残基形成大大小小的环（loop）以连接这些二级结构。中心beta;-折叠链的C端伸出的几个长环构成了酶的活性区域。HDACs的活性区域为一个狭窄的管状口袋，口袋底部为催化区域，中心的锌离子参与催化乙酰赖氨酸去乙酰基反应，口袋开口处和管壁主要由疏水氨基酸构成。
与HDACs催化口袋结构相对应，HDACs抑制剂的结构可分为四部分(图1)：一、锌离子结合域（ZBG，zinc-bindinggroup)，与口袋底部催化赖氨酸去乙酰化的锌离子鳌合，是决定是否产生抑制活性的关键区域；二、疏水连接链（HS,hydrophobicspacer)，与HDACs管状催化口袋的疏水管壁相结合；三、帽子区（CAP），作为表面识别区域与催化口袋开口边缘的疏水氨基酸残基相结合；四、连接区（CU，connectionunit)，连接CAP与HS的极性基团，目前一些结构缺失CU部分仍可以呈现HDACs的抑制作用。
图1HDACs抑制剂的基本结构[15]
