小分子激酶抑制剂A1004对荷Ba/F3 P210T315I SCID小鼠生存率的影响
一、拟研究的问题
慢性粒细胞白血病(CML) 是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病，也是最常见的一种白血病。CML 以t(9; 22)(q34; q11) 染色体易位形成的断裂点簇集区(BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(ABL) 融合基因为主要标志，BCR-ABL 融合基因表达BCR-ABL 蛋白(P210)。研究人员发现，BCR-ABL 激酶抑制剂对CML 有较好的疗效。
Imatinib以BCR-ABL 融合基因为靶向，抑制BCR-ABL 酪氨酸激酶活性，是第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药。随着临床应用的增加，部分患者产生了耐药性。Imatinib耐药性的产生与BCR-ABL 激酶的突变有关。早期的序列分析发现，Imatinib耐药的点突变体均为P210 BCR-ABL蛋白的第315位的苏氨酸( Thr，T) 突变为异亮氨酸( Ile，I ) 。后来又发现了第二代激酶抑制剂Dasatinib能克服大部分突变产生的耐药性，但不能有效克服T315I 突变。Ponatinib能避开与野生型BCR-ABL T315I 的侧链结合,形成有利于结合T315I 突变侧链异亮氨酸的范德华引力，亦能调节异亮氨酸突变体的空间位阻，与T315I点突变结合抑制ABL 激酶活性，为CML患者带来新的希望。
当前，针对T315I突变株的激酶抑制剂的研究成为一个热点，已出现了一些活性较好的化合物。化合物A1004是第三类激酶抑制剂Ponatinib的结构衍生物，在前期实验中对慢性髓系白血病细胞有较好的抑制作用，所以本课题主要通过体内实验来观察其对慢性髓系白血病生存期的影响，以求在一定程度上对CML的治疗有所帮助。
二、研究目标、采用的手段
u 研究目的
通过体内对比实验来观察小分子激酶抑制剂A1004对慢性髓系白血病生存期的影响：
1. 说明化合物A1004可以有效抑制T315I突变，延长小鼠的生存率；
