FXR在肝纤维化中的作用及机制研究进展
摘要：肝纤维化(Hepatic fibrosis, HF)是各种慢性肝病进展中由于肝内纤维生成与降解失衡，致使过多的胶原在肝内沉积，常伴于炎症并可发展为肝硬化。研究显示，肝纤维化的产生与机体代谢功能紊乱密切相关。法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X receptor, FXR)是一种胆汁酸受体，亦是代谢调控关键因子，在慢性肝脏疾病中，扮演着重要角色。本文综述了就近年来FXR在肝纤维化疾病的发生发展过程中的作用及机制，旨在为抗肝纤维化研究及药物研发提供新的思路。
关键词：肝纤维化；FXR；作用机制
肝纤维化是肝脏遭受反复或慢性损伤后的一种损伤与修复过程， 主要与慢性炎症和引起慢性肝脏损伤的化学因素相关 ，各种肝病多数经肝纤维化最后发展为晚期的肝硬化成为肝病死亡的主要原因。最新调查显示，肝病的发病率和致死率持续上升，是人类健康与社会经济发展的一大危害。深入研究肝纤维化的发病机制，寻求有效的防治措施对于人类的健康及社会发展来说刻不容缓。
肝脏是机体最重要的物质转化器官。肝损伤时，致使其解毒功能减弱，机体代谢发生紊乱，促使疾病进一步恶化。前人研究发现，FXR在物质代谢以及肠道菌群稳态中发挥着重要作用，通过多种途径调控肝病及其并发症的转归[1]。本文主要综述FXR在肝纤维化疾病中的作用，旨在为靶向FXR开发新型肝纤维化治疗药物提供理论依据。
1 FXR结构与功能
法尼酯衍生物受体的命名源于其可以被生理水平的法尼酯激活，随后确认了胆汁酸为其内源性配体，因此FXR亦被称为胆汁酸受体[2, 3]。FXR 属于激素核受体超家族的一员。具有典型的核受体结构, 即包括氨基末端高度保守的 DNA 结合区( DBD) 、 羧基末端配体结合区( LBD) 、 氨基末端的配体非依赖性转录激活功能区( AF -1) 和羧基端有一个配体依赖性激活功能区(AF -2) 等。与其他核受体家族成员一样, FXR 的DBD 区内有与 DNA 结合和二聚化有关的锌指结构。当配体与 LBD 直接结合后, 核受体空间构象发生变化, 并与靶基因的启动子结合从而调节靶基因的转录。FXR 需要和视黄醛衍生物受体( RXR) 形成异源二聚体后才能直接和特定 DNA 反应元件结合[4] 。
FXR广泛分布于多种组织器官，尤其在肝脏、小肠等与胆汁酸合成代谢密切相关的器官中高度表达[5]。大量胆固醇转化为胆汁酸后，激活FXR，继而诱导小异源二聚体伴侣表达，负反馈调节胆汁酸合成限速酶胆固醇7a-羟化酶活性，抑制胆汁酸进一步合成，因此FXR对胆汁酸稳态的调控至关重要[6,7]。另外，FXR还能调控脂、糖代谢[8]。FXR-/-小鼠常自发形成高脂血症, 并伴随着肠道胆固醇摄取能力异常增强，糖耐量显著下降，产生胰岛素抵抗，这一系列病理性改变可能与FXR参与调节脂质与糖类代谢相关基因有关[9-11]。激活肝脏中FXR可通过多种途径促进肝糖原合成，抑制糖异生[12]。因此，FXR有望成为治疗胆汁淤积性肝病、脂肪肝和糖尿病等疾病的新靶点。
