开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
Adiporon的免疫调节体外作用初探
一、研究内容：
非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD) 是全球性的公共健康问题｡ 它是指除酒精和其他明确的肝损病因所导致的、以细胞内脂肪过度沉积为主要特征的获得性代谢肝脏应激损伤，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关。NAFLD是免疫和代谢异常引发的多系统疾病，就病理机制而言，目前广泛接受的“二次打击”或“多次打击”假说就涉及了代谢和免疫等系统及多种信号通路的参与:胰岛素抵抗或脂质代谢失衡造成的脂质堆积形成“一次打击”；在此基础上的氧化应激和脂质过氧化可能是疾病恶化的“二次打击”因素，并可能因炎症反应造成“多重打击”[1]。因此，从代谢调节或抑制炎症的角度很可能有效缓解或阻断病程恶化，而脂联素及其受体激动剂正是作为代谢调控分子被发现。
脂联素是一种脂肪细胞分泌的细胞因子，通过结合并激活相应的受体如脂联素受体1和2(AdipoR 1amp;2)和钙粘蛋白(T-cadherin)，活化相应信号转导通路，调节MAPK和AMPK磷酸化水平，介导糖酵解和脂肪氧化等代谢调控[2，3]。鉴于MAPK和AMPK信号途径在炎症应激和能量代谢中的重要意义[4，5]，脂联素受体的活化在上述生理病理的调控过程中扮演了至关重要的角色。因此，可以通过向机体内直接注射脂联素以提高脂联素水平和激活脂联素受体两种途径进行调节。但由于脂联素的某些特性在临床上的直接应用被限制，因此，可以寻找可结合并有效激活脂联素受体的化合物，同样可以发挥脂联素调节代谢的作用。
而AdipoRon正是近年发现的一种小分子口服型脂联素受体激动剂，具有与脂联素类似的代谢疾病治疗作用。前期研究中，通过体内外急性肝损伤模型证实AdipoRon的肝保护活性，AdipoRon明显改善D-GalN所致的急性肝损各项病理指标，抑制肝组织内炎细胞浸润[6]。在CCl4 诱导的肝纤维化中，AdipoRon显示出类似的作用：通过缓解过氧化应激和炎症环境，抑制肝星形细胞（HSCs）活化和细胞外基质（ECM）沉积的同时，调控糖脂代谢，发挥抑制慢性炎症、保护肝细胞的效果。上述结果说明AdipoRon可通过炎症抑制和代谢调节，对急性和慢性肝损伤表现出明显的保护作用，具备开发为肝病治疗药物的潜力。
肝损伤和修复是有多种细胞和分子参与的复杂过程，其中，免疫细胞和肝脏非实质细胞发挥着重要的调节作用。如炎症细胞的过度活化及肝星形细胞（HSCs）的持续激活和增殖是形成继发损伤和病程发展的重要因素。本课题拟以体外培养的肝源细胞（如HSCs、巨噬细胞等），考察AdipoRon对其增殖或活化的影响，探讨可能的代谢和免疫调控机制，为其后续研究奠定基础。
二、文献综述：
1.脂联素受体通路的机制与作用
脂联素有AdipoR1和AdipoR2两种受体， 他们的结构高度相关， 有66.7%的同源性， 在多种组织器官都有表达， 但主要分布于肌细胞和肝组织， AdipoR1主要分布于骨骼肌， AdipoR2主要分布于肝脏。
