开题报告内容：摘要：他达拉非（Tadalafil，商品名Cialis）是一种可用于口服的磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂，临床上治疗男性勃起功能障碍（MED），于2003年在美国上市。他达拉非的生产主要是以D-色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，经Pictet-Spengler反应、氯乙酰化和甲胺环合反应，最终需要获得顺式异构体。他达拉非在欧美等国均有明确的药典标准，而目前国内暂时缺乏相应质量标准，各个企业需要针对各自的生产情况进行质量标准研究。本课题主要是对他达拉非药物残留分析方法进行验证。
关键词：PDE-5抑制剂；他达拉非；质量标准；分析方法验证
他达拉非（Tadalafil）最初是由葛兰素史克公司（GSK）进行研发，而后进行项目转让，最终是由ICOS和礼来公司（Eli Lilly）联合成功开发的一种PDE-5抑制剂。他达拉非是第三个上市的PDE-5抑制剂，上市以后反响一直不错，而逐渐形成西地那非、伐地那非和他达拉非三足鼎立的场面[1]。三种药物的作用机制相同，但由于化学结构的不同带来药物代谢动力学上的不同，使得三种药物的安全性、有效性有所不同。（结构见图1）
图 1 西地那非、伐地那非和他达拉非结构式
1.他达拉非的合成
要少波[2]、伍普华[3]均有对他达拉非的主要合成路线进行了综述，其主要用用于工业生产的是Orme[4]所报道的合成路线。此路线是以D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料，以异丙醇为反应溶剂进行Pictet-Spengler反应，并进行结晶诱导非对称性转变（CIAT），经分离得到得到较纯的顺式异构体产物。随后与氯乙酰氯在四氢呋喃中低温反应进行酰氯化反应，最后经甲胺环合可得到最终产物他达拉非（图1）。
图 2 Orme的合成路线
据报道，Orme的此条合成路线收率高达84%，且使用的试剂均是工业上常用的试剂，反应条件较温和，易于放大生产，现已成为主要的工业生产路线。
- 他达拉非的质量控制
他达拉非的化合物专利于2015年1月到期，其他专利也将陆续到期，国内药企逐步开始仿制历程。目前实行的2015版《中国药典》中并没有他达拉非的质量标准，所以需要根据实际生产情况，结合USP和EP的标准进行企业内部标准的制定以满足上市要求。
EP8.0中规定对于他达拉非原料的检测项目包括：形状、鉴别、特殊杂志检查、相关物质、干燥失重、硫酸盐灰分以及含量测定项，还规定了生产中产生了9种杂质[5]。
