开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一丶课题背景
肺癌的发生是一个多因素、多阶段的复杂生物学过程, 与癌基因激活和抑癌基因失活密切相关。人们发现约80%NSCLC的进展涉及多个基因遗传异常, 导致支气管上皮细胞恶性转化, 其次是浸润、淋巴结转移和远处转移。在这些基因异常中, TP53基因是最常见的共突变。
TP53基因是编码肿瘤蛋白p53的抑癌基因, 是人类多种癌症中最常见的突变基因。
p53蛋白含有不同的功能结构域:N端反活化结构域、序列特异性DNA结合区、寡聚结构域和C端负调控结构域。野生型p53基因是维持细胞基因稳定和完整的“卫士”, 在正常情况下, p53蛋白与泛素连接酶MDM2结合, 并迅速降解, 因此在细胞中无法检测到, 各种类型的细胞应激, 如紫外线引导的DNA损伤和癌基因激活阻断了MDM2与p53的结合, 然后p53寡聚成一个有活性的四聚体, 从而使蛋白质在细胞核内积累, 使正常的细胞转化为癌细胞。
TP53突变可导致多种间质和上皮性肿瘤早期发病的倾向。突变的TP53除了使野生型TP53的抑癌功能丧失以外, 一些突变还会赋予突变的p53蛋白新的活性, 作为致癌基因的驱动因子, 包括干扰p53相关蛋白 (p63、p73等) 以及促进癌症进展或耐药基因的异常上调。
进一步揭示TP53在晚期EGFR突变NSCLC患者中的预后价值以及与EGFR突变的相关性或许能够提供一些更有效的治疗策略, 以提高晚期EGFR突变NSCLC患者的预后, 最大限度地改善患者生活质量, 延长生存期，因此在这次毕业设计中希望可以揭示TP53在非小细胞肺癌EGFR-TKI药物耐药突变中功能与作用。
- 要解决的问题
p53基因是预测化疗反应的著名候选基因。人们普遍认为, 药物与DNA相互作用的细胞毒性不是通过DNA损伤本身介导的, 而是通过诱导细胞凋亡介导的。DNA损伤是p53基因活化最强烈的触发器, p53基因的活化对细胞凋亡通路起着至关重要的控制作用。像顺铂、异环磷酰胺、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨等药物, 再加上放疗, 都会损伤DNA, 从而激活p53。p53基因突变失活可能影响对某些化疗的反应。
本课题的目的是揭示TP53野生型和突变型在非小细胞肺癌EGFR-TKI药物耐药突变中功能和作用机制[1][2]。
三、可行性分析
