开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、简介
心血管疾病是世界上导致死亡人数最多的疾病，且发病率逐年上升，是近几年来科学研究的热点和重点。心血管疾病种类很多，涉及一个共同的病理改变即动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）。AS是多种诱因导致的疾病，发生机制十分复杂。其发病机制相关的学说主要有脂质浸润学说、炎症学说、氧化应激反应学说、感染学说、遗传-环境因素相互作用学说等[1]。其中，炎症和氧化应激被认为是AS的核心发病机制。从炎症角度解释粥样斑块的形成过程，在AS斑块形成时，沉积于动脉内膜下修饰的LDL（如ox-LDL）是刺激炎症发生的最主要因素，其可以造成内皮细胞损伤，使其某些生物学行为发生病变，包括：粘附分子和趋化因子表达增高；抗细胞粘附和抗氧化功能降低；抗凝机能减弱，易于促发凝血；表达一些活性分子，如细胞因子和生长因子等[2]。这些病变的结果可诱导单核细胞进入内膜，分化为巨噬细胞后大量吞噬沉积在内膜中的ox-LDL，导致泡沫细胞的形成。另外，内皮下巨噬细胞可以在胆固醇的刺激下发生凋亡，凋亡细胞释放出来的胆固醇参与了斑块中央粥样物质的形成，也可形成结晶，并且吸引更多的巨噬细胞，加重斑块内的炎症反应，如此形成恶性循环。内膜中巨噬细胞作为脂质代谢异常和炎症反应的调节器参与了AS斑块形成的各个阶段，是AS过程的主要参与者。因此，AS斑块内的巨噬泡沫细胞是AS治疗的重要靶点[3]。
近年来，随着人们对AS这一疾病的了解不断深入，抗AS药物也不断发展。目前临床应用的抗AS药物种类较多，按作用机制主要分为以下几类：（1）调血脂药，如苯氧酸类、烟酸类、他汀类等；（2）抗氧化剂，如维生素 E、beta;-胡萝卜素等；（3）动脉内皮保护药，如硫酸多糖类的肝素、硫酸葡聚糖等；（4）抗血小板药与纤维蛋白溶解药，如阿司匹林、前列环素等[4]。其中他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂，可通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化减少，从而减少LDL-C的生物合成，达到抗AS的心血管保护功能，是目前使用最广泛的心血管治疗药物。有文献报道[5]他汀类药物还具有非降脂作用，包括抑制平滑肌细胞增殖，稳定斑块，改善血管内皮功能，保护神经和血栓等作用，并且该非降脂作用是直接在AS斑块上发挥作用。辛伐他汀（simvastatin，ST）是一种含有不活泼内酯结构的他汀类药物，在水中溶解度极低。ST目前在临床应用上主要有片剂、胶囊、滴丸、分散片等口服制剂，然而ST的溶解度低且具有较强的首过效应，导致药物不仅口服吸收差，生物利用度低，而且到达AS斑块的药量低[6]。若想达到治疗AS斑块的有效剂量，需服用过量的药物，但是这样会导致一系列的不良反应，比如胃肠道反应，肌病、肝损害、神经系统反应等，且这些不良反应具有剂量依赖性。因此，我们需要找到合适的载体将ST直接递送到AS斑块处，以期达到理想的治疗效果。
高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）是血浆中一种高度异质性的内源性蛋白颗粒，主要由磷脂、胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白（apolipoprotein A-I，apoA-I）等多种成分构成，粒径在7-13nm范围内，根据电泳迁移行为可分为几种亚型，主要包括：①alpha;型，包括球形 HDL2 和HDL3；②beta;型，包括盘状HDL、载脂较少的apoA-I，以及游离的不载脂apoA-I。其中apoA-I是由243个氨基酸组成的单一多肽，其最初由肝脏和肠分泌，然后结合外周的脂质和胆固醇形成新生d-HDL[7]。d-HDL表面的apoA-I能够激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT），催化d-HDL表面游离胆固醇的酯化成疏水的胆固醇酯迁移到脂质核心区域，逐渐形成由甘油三酯和胆固醇酯(cholesterol esters，CE）组成的疏水核心，d-HDL随即变构形成成熟球状HDL（spherical HDL，s-HDL）。s-HDL通过其表面的apoA-I特异性识别肝脏上的清道夫受体家族B亚族I型受体（scavenger receptor-BI，SR-BI），将CE等脂质转运到肝脏进行代谢，完成胆固醇从外周组织转运到肝脏代谢，此过程即为胆固醇逆转运（Reverse cholesterol transport，RCT）。RCT可减少胆固醇在动脉管壁的沉积，是HDL发挥生理功能的关键步骤，对AS及冠心病的预防有一定作用[8]。此外HDL还具有改善内皮功能异常、抗氧化效应等生理作用。值得注意的是，SR-BI是CD36超家族的一员，在AS斑块内聚集的巨噬泡沫细胞膜表面高度表达，因此可作为AS靶向治疗的靶点。
重组高密度脂蛋白（ reconstituted HDL，rHDL）是一类模拟内源性HDL性质与功能的一类载体，具有与内源性HDL相似的两种构造，包括盘状rHDL和球状rHDL。作为功能性药物载体有诸多优势，rHDL具有如下优势：①具有与内源性HDL相似的RCT功能；②可在体内降解，不引起免疫排斥性；③能够降低被网状内皮系统识别；④能作为疏水药物的微型储库，它们的亲水外层保护装载药物不受生理环境破坏[9]。因此rHDL是一种比较好的运载工具，广泛应运于医药的发展。通过构建壳核型rHDL（由功能性疏水核心和磷脂双分子层组成，并在磷脂层中插入apoA-I，用于靶向识别AS斑块处的巨噬泡沫细胞表面的SR-BI受体），对AS治疗具有极大的潜在优势[10]。但rHDL也存在一些不足之处，apoA-1能与巨噬细胞上的SR-BI以高亲和力结合，然而SR-BI不仅在动脉粥样硬化病变的巨噬细胞是过表达，还在肝细胞膜表面中大量存在，不可避免地导致外源添加的rHDL聚集在肝脏，使装载药物的rHDL被肝脏摄取代谢，因此在肝脏组织中也能检测出rHDL所装载的药物[11]。如何减少rHDL所装载的药物被肝脏吸收，有效增加运输的药物顺利到达动脉粥样硬化病变斑块区的几率，提高药物在体内中的存留时间，减少对肝脏的摄取和损伤，是现今临床领域仍需要克服的问题。
聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-a-tocopherolpolyethyleneglycol 1000 succinate，TPGS)是天然维生素E的水溶性衍生物，由亲水的聚乙二醇( PEG )与亲脂的生育酚琥珀酸酯(TAS)发生酯化反应而得，同时兼具了PEG和生育酚的生理活性。由于它既有生育酚亲脂基团，又含有聚乙二醇长链的亲水基团，故具有表面活
性剂的性质，可以作为乳化剂、增溶剂等。有研究表明[12]，它作为一种高效的乳化剂制备的纳米粒，对药物有着很高的包封率和很强的细胞摄取能力。TPGS亦有提高抗氧化能力，增加药物稳定性，促进药物的渗透和吸收等作用。另外，通过TPGS修饰的药物可以自组装成为胶束，明显阻碍体内的酶对药物的降解作用，使药物在体内实现长循环[13]。因此，我们可以通过用TPGS修饰rHDL纳米粒，使其具有以上优点，提高药物的生物利用度。
二、研究概况
TPGS作为一种重要的药用辅料， 在药学领域应用广泛。近年来， TPGS 已用于制备载体前体药物、胶束和固体分散体， 修饰脂质体， 并作为增溶剂、渗透促进剂、乳化剂、吸收促进剂等广泛应用于制剂研究中。
