SDH调节三羧酸循环代谢重塑和炎症反应
三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle ，TCA cycle, TCA循环)是需氧生物体内普遍存在的代谢途径[1]，也是细胞能量代谢和化学合成路线的核心。TCA循环是一个由一系列酶促反应构成的循环反应系统，在该反应过程中，首先由乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合生成含有3个羧基的柠檬酸，经过4次脱氢，2次脱羧，生成4分子还原糖和2分子CO2，重新生成草酰乙酸的循环反应过程。它不仅是糖、蛋白质、脂肪的共同代谢途径，也是这三种有机物互变的联络机构[2]。
琥珀酸在TCA中产生，是在琥珀酸硫激酶(succinate thiokinase)的作用下，琥珀酰-CoA的硫酯键水解，释放的自由能用于合成GTP。在细菌和高等生物中可直接生成ATP，在哺乳动物中，先生成GTP，再生成ATP。此时，琥珀酰-CoA生成琥珀酸和辅酶A。然后，琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase，SDH)催化琥珀酸氧化生成延胡索酸。SDH是TCA通路的三个关键限速酶之一[3]，也是TCA中唯一一个嵌入到线粒体膜上的多亚基酶,在生物体中具有重要作用[4]。生成的延胡索酸在延胡索酸水化酶作用下生成苹果酸。
三羧酸循环的中间产物，从理论上讲，可以循环不消耗，但是由于某些组分还可参与合成其他物质，而其他物质也通过多种途径不断生成中间产物，所以TCA组分处于不断更新中。
gamma;-氨基丁酸(gamma;-Aminobutiric acid ,GABA)是神经系统中重要的抑制性神经递质[5]，由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶催化生成[6]，在生物体内广泛存在。
据文献报道，GABA除了具有重要的神经生物学功能[7]，对TCA也有一定影响。在缺少alpha;-酮戊二酸脱氢酶的条件下, 存在一条修正TCA的代谢途径, 即gamma;-氨基丁酸代谢旁路( GABA shunt) [8]。其代谢过程是: L- 谷氨酸在L- 谷氨酸脱羧酶( Glutamatedecarboxylase, GAD) 催化下经alpha;-酮戊二酸脱羧后,产生GABA; GABA 在GABA 转氨酶( GABAtransaminase, GABASE) 催化下, 与丙酮酸发生转氨作用生成琥珀酸半醛和丙氨酸; 琥珀酸半醛在琥珀酸半醛脱氢酶( Succinic semialdhyde dehydrogenase,SSADH) 作用下氧化生成琥珀酸进入TCA 。这样从alpha;- 酮戊二酸经过谷氨酸、gamma;-氨基丁酸、琥珀酸半醛生成琥珀酸的代谢途径就构成了TCA的一条侧支, 称为GABA 旁路[9] ( GABA shunt)。可以看出，GABA旁路是生物体内除TCA外产生琥珀酸的另一条代谢途径
LPS 即革兰阴性杆菌细胞壁的主要成分，是一种强力炎性反应诱导剂，可以作为非特异性免疫刺激物质，能通过MAPK 或NF-kappa;B 信号转导通路及相应转录因子，介导炎性介质TNF-alpha;， IL-1beta; 等的表达，从而释放NO等大量细胞因子，产生氧化应激和炎症反应［10］。
在巨噬细胞中，LPS刺激能改变细胞内新陈代谢，促进有氧糖酵解以及TCA重塑诱导琥珀酸蓄积[11]。LPS活化的巨噬细胞中，LPS刺激会降低代谢中部分酶，如SDH的活性。由于SDH 是催化琥珀酸氧化生成延胡索酸的限速酶，因此琥珀酸表达上调，同时延胡索酸和苹果酸的含量也增加。
此外，如图1所示LPS诱导的琥珀酸积累的潜在信号通路。琥珀酸是几种代谢途径的副产物，包括TCA循环，GABA分流和乙醛酸分流。LPS已被证实能增加谷氨酰胺和GABA转运蛋白表达，因此这些代谢物的细胞浓度增加，增加的谷氨酰胺通过a-KG生成琥珀酸。 此外，LPS还能会增加异柠檬酸裂解酶的活性或降低SDH的活性，从而提高琥珀酸积累[12]。
