1. 背景介绍
1.1藤黄酸
藤黄酸及其衍生物是存在于中药藤黄中的一类具有抗癌活性的化合物。近年来，该类化合物药理学功效被国内外学者广泛研究，，尤其抗肿瘤作用及相关作用机制成为了研究热点。藤黄酸分子式为C38H44O9，相对分子质量为628.34，为橙黄色无定型粉末，具有光学活性。在醇类、酮类等有机溶剂中溶解度较大，但在水中溶解度很小，这对藤黄酸在临床上的广泛应用造成不便。目前临床上使用的藤黄酸常以注射剂为主，原料主要是使用硼酸溶液溶解配制，但是这样造成藤黄酸稳定性差，运输存储不方便。由于解决藤黄酸溶解性差的问题，才能增强片剂，胶囊剂，口服液，颗粒剂以及注射剂等多种剂型开发的可行性。研究表明在藤黄酸原料中加入L-精氨酸，葡甲胺，赖氨酸等助溶剂或者聚氧乙烯蓖麻油聚山黎酯等增溶剂制备藤黄酸溶液可显著改善其溶解度和稳定性，适用于各种剂型的开发。但是长期使用这些助溶剂或增溶剂，可能引起一系列不良反应，如神经毒性，肾毒性，心血管毒性，过敏等。
藤黄酸对多种肿瘤都有抑制作用。郭青龙等实验表明藤黄酸能够抑制肝癌SMMC-7721细胞、胃癌MGC-803和SGC-7901细胞、肺癌SPC-Al细胞等肿瘤细胞的增殖，且活性很好。其可能的抗肿瘤机制为诱导细胞凋亡，与转铁蛋白受体结合，阻滞细胞周期，抑制血管生成，抑制细胞自噬。其中，研究还发现藤黄酸只需直接作用于肿瘤细胞浓度的1/10就可以抑制血管新生而抑制肿瘤。这说明藤黄酸比传统化疗有剂量低，毒性小的特点。[1]-[9]
1.2血管生成与RGD肽
随着“肿瘤生长依赖肿瘤血管”的学说提出，如今，以肿瘤新生血管为靶点的肿瘤靶向治疗成为热点。肿瘤的生长、侵袭和转移的过程始终贯穿着血管的生成， 没有足够的血管提供肿瘤生长必须的养分，肿瘤就会被“饿死”。分子生物学揭示了肿瘤细胞上的整合素在肿瘤血管生成中发挥了重要作用。在一些肿瘤细胞或者肿瘤新生血管内皮细胞常特异性地高表达某些整合素受体,，如alpha;vbeta;3。而正常组织血管中含量很少。RGD 肽( 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸) 能与血管内皮细胞上的整合素结合，与血小板整合素以及普遍存在的细胞受体无交叉反应。用RGD肽作为靶头，可以减少对正常细胞的影响，减少不良反应。因此，这类受体可以作为肿瘤靶向治疗的靶点，利用外源性的RGD肽竞争结合整合素受体，从而抑制肿瘤迁移和肿瘤新血管的生成，同时还可以靶向标记定位肿瘤和靶向输送抗肿瘤药物。[10]
1.3低分子量肝素
肝素是一种葡糖胺聚糖，具有抗凝、抗炎、抗过敏、抗病毒、抗癌、调血脂等多种生物学功能，但长期使用会出现出血和诱导血小板减少的副反应。低分子量肝素是近年来发展的新一代抗凝药，由普通肝素解聚而来，分子量为4000~7000。研究表明，肝素可以通过与肿瘤相关因素，如选择素、肝素酶、碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等相互作用抑制肿瘤的生长和转移。魏巍等研究低分子量肝素对人胃癌细胞株SGC-7901细胞周期及P27mRNA表达的影响，发现LMWH可抑制胃癌细胞SGC-7901的增殖，其机制可能为通过P27mRNA表达的增加，使细胞阻滞于G0/G1期。[11]
1.4低分子量肝素-藤黄酸复合纳米给药系统
随着各种制剂技术的不断发展，纳米材料、脂质体的出现使得药物原有的制剂缺陷可以得到有效的解决。对于藤黄酸而言，可以针对其溶解性差和稳定性差的缺点进行合理的给药系统的设计。天然纳米材料是近些年被广泛关注的新药物材质，对人体无毒，生物相容性较好，并且没有抗原反应，生物可降解，更为重要的是包载药物后可以降低对其他正常器官、组织及全身的不良反应，增加药物的稳定性，减少药物的用量，使制剂具有缓释或控释特性。胶束是一种自组装纳米化胶体粒子，具有疏水性内核与亲水性外壳，主要应用于递送水难溶性药物。尤其是两亲性聚合物形成的胶束, 作为药物载体具有许多优势, 具有较高的稳定性, 并能广泛应用于多种类型的水难溶性药物的递送。在聚合物端基上连接RGD 肽, 通过RGD 肽与肿瘤新生血管上的整合素受体竞争结合, 可将药物运输到肿瘤部位。利用这一原理，本实验以低分子量肝素（具有亲水性）为载体材料，两段分别连接具有靶向性的RGD肽和疏水性的药物藤黄酸，合成了如下所示的自组装纳米胶束给药系统。
