1,5-二芳基-1,2,4-三氮唑类咖啡酰化化合物的设计、合成与生物活性研究
研究背景及意义
目前，非甾体抗炎药 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 仍然是全球应用最广泛的药物之一。它是一类以抗炎为主，兼有解热、镇痛作用，临床主要应用于抗炎和抗风湿的药物，但其抗炎作用与糖皮质激素不同，其主要的作用机制是抑制体内环氧化酶活性而减少局部组织前列腺素(prostaglandins, PGs)的生物合成。但由于传统的非甾体抗炎药对胃肠道 (GI) 和肾脏的副作用，使其临床应用受到了限制。因此开发更为有效、安全的NSAIDs成为目前研究的热点。
环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）和脂氧化酶（lipoxygenase，LOX）是参与花生四烯酸（arachidonic acid, AA）代谢的重要酶[1]，与炎症物质的产生密切相关。AA通过COX通路代谢生成某些促炎因子前列腺素，经5-LOX代谢成另一类重要的炎症介质白三烯（leukotrienes, LTs），两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，COX代谢途径一旦受阻，AA可更多地进入5-LOX代谢途径，代偿性使5-LOX活性增高，致使LTs生成量增加；反之亦然。结果均导致炎症的进一步发展。因此开发均衡抑制COX和5-LOX的双重作用特别是COX-2/5-LOX双重抑制剂是降低NSAIDs的GI等副作用、提高抗炎作用的另一条更为有效的途径[2]。
咖啡酸是一类广泛分布于蔬菜、水果、咖啡和茶叶等植物中的中性酚类化合物，也是丹参的主要水溶性成分，具有抗氧化活性[3]；能选择性地抑制5-LOX[4]；且具有较强的抗炎活性[5]。而且，研究发现，咖啡酸除抑制5-LOX基础酶活性外，还可通过氧化应激作用而抑制5-LOX的激活[6]。这种双重作用，与不具有抗氧化作用的其他5-LOX抑制剂相比，或许存在更广泛的应用前景。咖啡酰类化合物在自然界中广泛存在，包括咖啡酰奎尼酸、迷迭香酸、咖啡酸苯乙酯(CAPE)等，其中许多化合物在抗肿瘤、抗氧化、抗炎症、抗菌、免疫调节等方面具有广泛而独特的生物活性。据研究报道，CAPE对急慢性的典型炎症、甲醛诱导性及抗原性加强剂诱导性关节炎、鹿角菜胶和PGE2诱发性脚浮肿炎症、绵粒移植肉芽肿都有抑制作用[7,8]。其中CAPE抗炎的机理可能是通过小鼠LPS或A23187离子渗透孔在刺激腹膜巨噬细胞方面阻碍AA代谢系统的LOX途径[9]。K. M. Shin等人[10]研究发现，咖啡酸甲酯也具有一定程度的抗炎作用，并对其抗炎机制做了一定探讨。
鉴于咖啡酸及咖啡酸衍生物表现出的抗炎、抗氧化等活性，考虑将之与课题组前期研究所得COX-2抑制基团通过适当的连接臂连接，得到具有咖啡酸片段的新型COX-2/5-LOX双重抑制型非甾体抗炎药，并对其药理活性进行考察，期望得到具有更高的效力及更少的副作用的非甾体抗炎药，为进一步的深入研究打下基础。
研究目标
在课题组前期研究的1,5-二芳基-1,2,4-三氮唑类化合物的基础上，设计并合成一系列1,5-二芳基-1,2,4-三氮唑类化合物与咖啡酸等通过适宜的连接臂相连，并对目标化合物进行一定的药理活性考察，获得构效关系等信息，为进一步研究提供参考。
