一、课题背景
目前，肥胖在世界范围内以流行病的趋势蔓延，已经对全球人民的健康形成了严重的威胁[1-4]。而2016年发表在《柳叶刀》的研究报告指出，中国的男性和女性肥胖人口分别占全球的16.3%和12.4%，位居世界首位[1]。随着肥胖人数的剧增，肥胖相关的II型糖尿病及代谢综合症，包括胰岛素抵抗、血脂紊乱、高血压等疾病的比例也急剧上升，这些疾病是引起心血管、肿瘤等重大疾病发生的主要因素，因此寻找并鉴定抗肥胖的新型靶点及潜在治疗药物具有十分重要的社会意义和经济意义[2, 5-8]。
成纤维细胞生长因子21（FGF21）是目前肥胖及II型糖尿病领域研究的热点蛋白[9-12]。研究显示重组的FGF21蛋白能够在高脂食物诱导的肥胖小鼠、胰岛素抵抗的ob/ob和db/db 小鼠以及Zucker糖尿病大鼠等模型中体现较明显的降低脂肪生成和体重、降低血糖、血浆甘油三酯及胆固醇含量、逆转脂肪肝、增强胰岛素敏感性、增加能量消耗等众多抗肥胖和胰岛素抵抗效果[11, 13, 14-19]。FGF21具有N端信号肽，在内质网上被包装进COPII囊泡出芽并转运然后分泌到胞外以内分泌激素的方式执行功能。在肥胖状态下提高FGF21的内源性分泌将能够有效地改善肥胖及相关胰岛素抵抗等症状，而且也能避开研发重组的FGF21蛋白类似物所碰到的种种问题。但目前关于FGF21在细胞内分泌的调控研究非常有限，寻找和鉴定能够调控FGF21分泌的关键蛋白分子，将会成为一种全新的抗肥胖治疗策略。
囊泡转运相关蛋白YIPF6属于YIPF家族，该家族包括YIPF1-7七个成员[20,21]。在哺乳动物细胞中，YIPF家族的功能研究非常有限。但研究显示其在酵母中的同源蛋白YIP家族成员（主要包括YIP1、YIP4以及YIP5）主要作为膜受体与YPT家族成员(哺乳动物细胞中同源蛋白为Rab家族成员)相互作用而参与了COPII囊泡在内质网的出芽、转运、囊泡与高尔基体膜的融合等过程[22-26]。Yipf6基因位于X染色体上，根据同源蛋白结构分析进行推测，YIPF6蛋白具有5次跨膜结构，其N-terminal指向细胞浆，C-terminal指向膜腔，它与COPII囊泡标志性蛋白SEC31a以及cis-Golgi标志性蛋白GM130具有共定位，提示YIPF6参与调控COPII囊泡转运的可能[20,21]。另外，研究显示YIPF6在分泌旺盛的细胞中表达水平显著上升（高于一般表达水平的30-50倍），提示了YIPF6在囊泡转运中非常重要的调控作用[20]。为了研究YIPF6对FGF21分泌的潜在调控，我们选取了Klein-Zschocher (KLZ)小鼠作为体内研究的小鼠模型。K研究显示KLZ小鼠在功能上等同于Yipf6敲除小鼠（whole-body knockout）[21]。
因此KLZ小鼠提供了体内研究 YIPF6对FGF21分泌调控的便利，我们将以动物水平发现的现象为起点，进行细胞水平的验证和分子水平的机理探索。
二、要解决的问题
总体目标：明确YIPF6在抗肥胖中的作用，揭示YIPF6调控FGF21分泌的现象，阐明该调控的分子机制，确定其临床意义，为基于YIPF6的抗肥胖药物研发提供理论基础。
具体目标：
1、在整体动物水平系统地考察YIPF6敲除小鼠在代谢相关各组织中抵抗肥胖的表型，为靶向YIPF6的抗肥胖研究提供多方面的思路；
