纳米递药系统用于肿瘤多药耐药的研究进展
摘要：肿瘤多药耐药性（MDR）是临床上肿瘤治疗失败的主要原因，随着对肿瘤耐药机制的了解，逆转肿瘤的耐药性就成为了改善肿瘤治疗效果的重要的课题。本文就国内外近年来对于纳米递药系统用于治疗肿瘤多药耐药的研究进展作一简单综述，以望给予读者一些对该方面的了解，提供研究逆转肿瘤耐药以一定的帮助。
关键词：多药耐药；逆转耐药；共载逆转；纳米载体表面修饰逆转
一、文献综述
肿瘤多药耐药性（multi-drug resistance, MDR）是指肿瘤细胞在对一种化疗药物产生耐药性的同时，对其他结构和作用机制各不同的多种化疗药物也产生耐药性，也因此肿瘤细胞的MDR现象严重影响了化疗药物的疗效，特别是单一用药时，易产生耐药，且疗效不尽人意，例如阿霉素（DOX）仅对10-15%的肝癌患者有效，且不能有效提高患者生存率，所以寻找一种克服肿瘤MDR的策略是癌症化疗亟需解决的问题之一[1,2]。
对于多药耐药的治疗，目前是通过使用P-糖蛋白（P-gp）抑制剂如维拉帕米、CsA、VX-710等通过抑制P-gp的高表达来实现的，但这种方法缺乏靶向性、使用剂量大、选择性低等不足[3,4,5]。纳米递药系统（NDDS）不仅能够提高药物对肿瘤细胞的选择性，提高药物的生物利用度，而且在结构修饰或特异性靶点方面进行修饰时，可以减少药物的毒副作用，逆转肿瘤的耐药性等特点[6]。因此，纳米递药系统用于肿瘤多药耐药治疗的研究，具有很大的开发潜力和市场前景，逐渐成为研究的热点。本文通过查阅中国知网、PubMed、ProQuest、维普万方数据库等数据资料，对近年以来纳米递药系统中不同逆转耐药的方法如以将药物与纳米粒共载逆转以及纳米载体表面修饰逆转作一综述。
1.共载逆转
共载逆转是指将肿瘤治疗药物与纳米载体共载，形成药物-脂质体或药物-纳米颗粒等多种形式的复合物来实现逆转肿瘤细胞的耐药性。邢璐等人[6]采用共缩聚法制备合成介孔氧化硅纳米粒，并将巯嘌呤、维拉帕米（VRP）包载于其中，得到粒径在170~250 nm左右，zeta;电位在-30 mV~-40 mV的球形纳米粒（MSNS-MP/VRP），能够缓慢的释放维拉帕米。通过MTT试验比较MSNS-MP/VRP与游离维拉帕米，巯嘌呤、维拉帕米和介孔硅物理混合物的MCF-7/ADM细胞存活率等，发现24 h后，MSNS-MP/VRP与游离VRP、物理混合物的逆转倍数分别为4.2，2.9，3.4；48 h后则为5.0，3.6，4.5，均表明MSNS-MP能够逆转ADM介导的多药耐药，提高药物的IC50，增强药物毒性作用，且体现了纳米粒的对肿瘤细胞的靶向性与逆转耐药性。陈聪慧等[7]通过研究合成具有双靶向仿蛋白结构纳米载体，用于紫杉醇和白藜芦醇的MDR肿瘤靶向及肿瘤细胞的有效递送，以杀死MDR肿瘤细胞。使用牛血清蛋白（BSA）作为构建仿脂蛋白结构纳米载体的蛋白模型，利用BSA的体内长循环的特性以及通过GP60受体和肿瘤分泌的喊半胱氨酸的酸性蛋白介导的内吞作用而发挥肿瘤靶向性，同时又用叶酸作为介导肿瘤靶向的物质，通过偶联的形式，结合在仿脂蛋白结构纳米载体的模型上，来增强纳米载体的靶向能力，实现双靶向的效果。后通过细胞毒性实验发现，双靶向载紫杉醇及白藜芦醇纳米粒（FA-BSA-LC/SPC-PTX Rev）在lt;0.1 mu;g/mL紫杉醇质量浓度时，具有比游离紫杉醇制剂组更高的细胞抑制作用，而游离紫杉醇组，则是在1、10 mu;g/mL高质量浓度时，才有较高的细胞毒性，证实了双靶向纳米粒对肿瘤的逆转作用。母发旭等[8]采用硫酸铵梯度发制备了阿霉素（DOX）和维拉帕米（VER）共载的双修饰脂质体[CL-R8-LP（DOX VER）]，探究对耐药人乳腺癌细胞MCF-7/ADR的抑制作用，最终得到平均粒径约为90 nm，DOX和VER的包封率分别为94.96%plusmn;1.32%，70.48%plusmn;1.45%的脂质体，与游离DOX IC50相比发现，双修饰脂质体则降低了2.6倍，表明DOX和VER共同包封于共修饰脂质体中，可增强DOX对耐药细胞MCF-7/ADR的活性。郑爽等[9]将二甲双胍聚合物与阿霉素共载制备了静电吸附的核膜型脂质纳米粒（PolyMet-DOX-LNPs），并对乳腺癌细胞的抑制性效果进行评价。后实现得到平均粒径在（159.3plusmn;7.4）nm，zeta;电位为（ 36.4plusmn;1.9）mV，包封率和载药量分别为（72.76plusmn;1.92）%，（1.16plusmn;0.12）%，后根据活体生物发光成像结果显示，PolyMet-DOX-LNPs处理过的4T-1Fluc细胞发光信号强度降低，抑制肿瘤体积的生长，实现逆转肿瘤耐药性。朱俊桥[10]合成粒径分别为35plusmn;4 nm，62plusmn;5 nm的单配体载阿霉素纳米粒和双配体共载阿霉素纳米粒，并合用维拉帕米或曲美替尼化学增敏剂对人卵巢癌细胞A2780/R和人结肠癌细胞HCT-8/R细胞摄取机制进行探究，实验发现人卵巢癌细胞A2780/R对两种靶向载药纳米粒摄取通路能够被4℃低温以及纳米粒材料中的beta;-甲基环糊精所阻断，同时曲美替尼能够改变两种靶向纳米粒的进胞通路，而对于人结肠癌细胞HCT-8/R也有相似的结果，说明曲美替尼能够规避P-gp所介导的药物外排作用，增加药物的在耐药细胞的积蓄，进而逆转肿瘤多药耐药发挥细胞毒作用。在ATP酶活性试验中，发现曲美替尼与ATP酶活性具有浓度依赖性，证实曲美替尼可特异性与P-gp结合，实现逆转MDR耐药作用。
2.纳米载体表面修饰逆转
