槐果碱在肿瘤中的治疗作用研究现状
摘要：槐果碱是一种天然的四环喹啉类生物碱具有低毒的特性，研究表明槐果碱具有较强的抗肿瘤活性，能够抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤细胞转移等功能，同时又具有免疫调节、升高白细胞、缓解癌症疼痛等许多常规化疗药物所不具备的优势。本文对近几年国内外槐果碱对肿瘤的治疗研究现状进行综述。
关键词：槐果碱；癌症；肿瘤治疗； 研究现状；
一、文献综述
槐果碱即13，14-脱二氢苦参碱，氧化槐果碱（oxysophocarpine）即13，14-脱二氢氧化苦参碱，均属苦参碱类生物碱，是一种天然的四环喹啉类生物碱 [1] 。像氧化苦参碱（oxymatrine）在温和条件下就易转化成苦参碱（matrine）一样，氧化槐果碱也易转化成槐果碱是苦参中分离出来的一种苦参碱类生物碱。槐果碱具有较强的抗肿瘤活性，能够抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤细胞转移等，同时又具有免疫调节、升高白细胞、缓解癌痛等许多常规化疗药物所不具备的优势。经体外实验发现，槐果碱能浓度相关地抑制肝癌细胞（HepG2、9711、SMMC-7721、HCC-LM3、MHCC-97H）、大肠癌（SW480、LS174t、SW620、HCT-116）以及食管癌EC109、胃癌BGC823、白血病（K562、HL-60）、淋巴瘤U937、肺癌A549、神经胶质瘤C6、卵巢癌（SKOV3、PM-2）等细胞的增殖。氧化槐果碱可抑制HepG2、SW480、LS174t、BGC823、C6、乳腺癌MCF-7等细胞的增殖 [2] 。
研究发现槐果碱能有效地抑制头颈部肿瘤HNSCC细胞的增殖、侵袭和迁移。机制研究表明，槐果碱通过阻断Dicer介导的miRNA-21成熟，下调miRNA-21的表达，从而发挥其生长抑制作用。此外，槐果碱处理可导致PTEN和p38MAPK磷酸化的增加，以及上皮间充质转换(EMT)的逆转，这是由miR-21在细胞中的异位表达所挽救的。MicroRNA (miRNA)是小的非编码RNA，通过与其目标mRNA的不完全配对来调节基因表达，从而导致mRNA切割或翻译抑制。miRNA的异常表达谱与不同种类的人类癌症相关，表明miRNA可能起到致癌基因或抑癌基因的作用。miR-21是许多不同类型的人类癌症中最显着过表达的miRNA之一，而槐果碱作用机制正是通过miRNA进而调控基因蛋白表达，进而调控其靶基因的表达，产生抑制肿瘤细胞增殖的作用。值得注意的是，槐果碱在小鼠异种移植的HNSCC模型中，在未观察到组织细胞毒性的情况下，显著抑制了肿瘤的生长[3] 。
有研究显示，槐果碱对非小细胞肺癌A549的IC50为5.196 mmol/L。克隆形成和BrdU实验结果显示，5 mmol/L槐果碱处理的槐果碱组非小细胞肺癌A549细胞增殖低于对照组，凋亡高于对照组，PCNA、MYC、Bcl-2蛋白表达低于对照组，Bax蛋白表达高于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）；槐果碱组L-PTGDS和PTGDR2蛋白表达高于对照组（Plt;0.05），给予5ng/ml PGD2激活剂处理的非小细胞肺癌A549细胞增殖受到抑制，凋亡显著增加（Plt;0.05）。故而槐果碱可以抑制肺癌细胞增殖，促进凋亡，激活PGD2/PTGDR2通路，从而抑制肺癌的发生 [4] 。
另有研究表明，槐果碱可浓度依赖性抑制非小细胞肺癌A549细胞的增殖（Plt;0.05），还可浓度依赖性促进非小细胞肺癌A549细胞的凋亡（Plt;0.05）。槐果碱可显著降低非小细胞肺癌A549细胞中Bcl-2 mRNA和TGF-beta;1蛋白的表达水平（Plt;0.05），升高Bax mRNA的表达水平（Plt;0.05），呈浓度依赖性。槐果碱与TGF-beta;1蛋白具有较好的结合活性。表明槐果碱剂量依赖性地抑制非小细胞肺癌A549细胞的增殖和诱导其凋亡，抑制TGF-beta;1蛋白的表达，其抗肺癌活性可能与通过影响肺癌细胞的增殖、凋亡和TGF-beta;1的表达有关 [5] 。
有研究表明，槐果碱浓度相关地抑制人肝细胞癌-LM3（HCC-LM3）细胞和人肝癌MHCC-97H细胞增殖及克隆形成，当槐果碱浓度达到1 mmol/L时，作用72 h对HCC-LM3和MHCC-97H细胞增殖的抑制率分别高达67.1%plusmn;2.21%和52.98%plusmn;3.44%，并且1 mmol/L槐果碱并不抑制正常人肝细胞的增殖和克隆形成。经检测发现，槐果碱使肝癌细胞滞留在G0/G1期并下调细胞周期蛋白-D1的基因和蛋白表达、上调p27基因表达 [6] 。
