开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
美洛昔康是一种非甾体类抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎，骨关节炎，术后疼痛和发烧。美洛昔康在酸性水性介质中表现出低溶解度并且在生物学受试者中起作用缓慢。需要具有增强的水溶性的美洛昔康的口服剂型以使得能够更快地起效并且其用于轻度至中度水平的急性疼痛缓解。美洛昔康（4-羟基-2-甲基-N-（5-甲基-2-噻唑基）2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物），纯药物以黄色固体形式存在，几乎不溶于水，被认为是BCS II类药物。美洛昔康具有与其多种电离状态相关的pH依赖性溶解度。美洛昔康的口服剂型在人体内具有约4至6小时的Tmax（即达到最大浓度的时间），并且可能需要两次以上药物达到其治疗血清浓度的时间。美洛昔康的缓慢发作限制了它可能用于缓解轻度至中度急性疼痛。虽然在没有临床数据的情况下准确预测达到急性疼痛缓解的治疗浓度所需的时间对于美洛昔康来说是不利的，但是通过估计，需要在给药后约30分钟内达到治疗血清浓度。因此，口服药物的吸收是一种关键的生理过程，它将活性药物成分（API）输送到血液中，并使API在体内分布，代谢和排泄[1]。美洛昔康多以固体制剂的口服形式给药，因此药物溶解度的提高便显得格外重要。低水溶性和相关新型活性药物成分（API）的 生物利用度降低是现代药物开发中的主要问题。现阶段存在以下方案来迎接这一挑战，例如，盐的形成，无定形固体分散体，亚稳态多晶型物，药物共结晶已经被研究作为药物溶解度增强的有吸引力的方案。对于不易形成盐的弱酸或碱API来说，通过 形成共晶体，可能会改善溶解度，使溶解度提高。此外，与亚稳多晶型物或无定 形物质相比，热力学稳定的共晶多晶型物保证了长的保质期。此外，共晶体还提 供了有关专利知识产权的新机会，这使得它们成为药物研究的非常有吸引力的领域。药物共晶被定义为包含两种或更多种在环境条件下为固体的组分的多组分晶体，是以化学计量比存在，并通过氢键相互作用，其中至少一种组分是中性的并且至少一种组分是活性部分正在成为药物工业中不可或缺的一部分。已经证明药物共晶可以极大地改变药物分子的物理化学性质，包括溶解度。在这方面已经研究了许多难溶性药物以鉴定新的晶体形式并改善它们的水溶性和随后的口服吸收。例如，表现出差的溶解性和低的盐形成潜力的卡马西平已成功地与各种共晶形成剂共结晶。针对美洛昔康的给药方式与溶解度性质，研究其共晶以增强溶解度的方案是十分必要的。
考虑到药物共晶对晶体形态多样性的巨大影响以及由此产生的机会定制API的物理化学性质，很可能在不久的将来，晶体形式药物交付，知识产权和监管控制的相关性将会减弱。晶体形式选择的科学将继续进行。在当下的美洛昔康共晶研究进展中，有通过超分子合成子方法提供了19个具有药学上可接受的或毒理学合格的羧酸的共晶体，在该研究中对几乎所有美洛昔康共晶体使用多种制备技术将表明，如果这些共晶体的大规模制造是有效的，则共晶体应该是有效的，并且应该具有抑制所需的药理学性质。并在该19种晶体中确定了六种共晶的结构，分别是Meloxicam·1-Hydroxy-2-naphthoic Acid (1:1) Cocrystal,Meloxicam·Glutaric Acid (1:1) Cocrystal,Meloxicam·L-Malic Acid (1:1:1) Cocrystal of a Salt,Meloxicam·Salicylic Acid (1:1) Cocrystal,Meloxicam·Fumaric Acid (2:1) Cocrystal Meloxicam·Succinic Acid (2:1) Cocrystal。分析并讨论了以上六个共晶的超分子组装，观察到美洛昔康二聚体是稳健的，因为在已经测定的六种美洛昔康共晶结构中的五种中观察到该基序，除了第四个美洛昔康并未形成二聚体，但该研究中的美洛昔康共晶尚未做溶出度的研究和体内代谢研究[2]。另一在pH6.5，温度为37℃条件下测定的美洛昔康共晶体实验中，对于美洛昔康共晶，基于共形成体的物理化学性质的共晶溶解行为的预测仍然是不可靠的。发现美洛昔康共晶体的Smax值与共形成体的溶解度之间没有明显的相关性。在该研究中，更可溶的共形成体不一定导致具有更高Smax的共晶。还研究了Smax与美洛昔康共晶的熔点数据之间的相关性。已经证明，多组分晶体形式的熔点和溶解度可以很好地相关。进一步分析表明，共晶格中溶解度增强和超分子排列之间的相关性也被证明是不一致的。显然，晶格中相邻美洛昔康分子之间的分子间相互作用仅在共晶溶解的热力学中起到有限的作用。本实验采用的配NAG分子量小，水溶性好，具有抗氧化、免疫调节作用；有文献报道能有效改善肠粘膜局部生态环境、提高上皮细胞活性、能进入细胞发挥蛋白的糖基化修饰，从而起到一定的胃肠道保护作用，故此筛选此物质作为配体。除此之外，因N-乙酰氨基葡萄糖具有特殊甜味，可作为食品添加剂膳食补充剂及新资源食品，甚至还可作为糖尿病人甜味剂，拟将其与美洛昔康形成共晶来改善药物口感。故此我们期望制备出的共晶能具备联合用药作用。
电磁波谱的各种频率范围用于研究从高能X射线到长波长微波的材料特性。已知夹在微波和红外波段之间的太赫兹（THz）频带表现出在相邻区域中观 察到的特性和现象。该频段覆盖 100 GHz 至 10 THz 之间的频率，对应于 3 mm 至 30 mm 之间的真空波长。甚至在 THz 区域也可以看到与微波的分子跃迁和介电透明度特征相关的IR活性。这一频段提供了与固体中的晶体振动，液体中 的分子间相互作用和旋转跃迁相关的信息。药物分子的构型、构象及集体振动模 式对此可以产生响应，分子间弱相互作用在这一波段会有吸收，太赫兹（THz-TDS）技术已在药物多晶型鉴别、药物共晶的定性分析以及混合物定量分析等方面取得了诸多研究成果和进展。太赫兹时域光谱技术(THz-TDS)是利用脉冲 THz 对物质检测，产生THz 的光波来源于超快飞秒激光器[3]。脉冲 THz 探测是现在使用THz波的主要方式之一，对比于其他检测方法，它的优点在于（1）THz 信号含有物质振幅、相位信息，可获得物质的吸收系数和折射率，样品的晶型、理化性质都可以根据吸收系数、折射率进行分析。（2）采用电磁波脉冲测量，因此 THz-TDS 信噪比很高。
药物共晶的制备方法比较多，常用的主要有蒸发结晶、冷却结晶、熔融结晶、膏状物结晶以及固体研磨法等。蒸发结晶和冷却结晶同属于溶液结晶，主要是通过缓慢的蒸发溶剂或者冷却溶液的方法来制备药物共晶。在一个含有多组分的溶液中，如果两个分子结构中有可以形成氢键的潜在官能团，那么通过溶液结晶的方法来制备药物共晶具有热力学优势。另一种较有潜力的制备方法是研磨法，研磨法又分为无液干磨和加液共磨。无液干磨就是通过研钵或者球磨机研磨来制备药物共晶。加液共磨即通过在研磨的混合体系中加入少量的溶剂来制备药物共晶。有研究表明，溶液结晶能够制备的药物共晶，应用共磨法都可以实现，反之则不一定，一些通过共磨法无法制备的药物共晶也无法通过溶液结晶法制备。加液共磨和无液干磨相比，由于加入的溶剂促进了药物共晶的形成，因此它可以制备一些无液干磨法无法制备的药物共晶。加液共磨可以进行有效的晶型控制，而且可以避免过量的结晶化溶剂的使用，环境友好，操作简单，应用广泛，是未来共晶制备的一种较为理想的方式。但加液共磨也有其缺点，即无法培养共晶的完美单晶，无法对共晶的晶体粒度和粒度分布进行有效的控制[4]。而溶液结晶有可能培养物质的完美单晶，并且可以对粒度和粒度分布进行优化，因此也是一种不可或缺的共晶制备方法。溶剂的选择是共晶制备的重要因素，不管是使用溶液结晶法，还是采用加液共磨法，只有溶剂对加入的共晶组分有溶解的能力，才能使共晶组分之间发生相互作用，有力促使药物共晶的形成。如果溶剂不能对共晶组分进行有效的溶解，那么在很多情况下想制备出所需的共晶是不可能的。
药物共晶的相图及应用：共晶的相图定义了共晶及各组分的热力学稳定区域。对于一个特定的含API、配体及共晶的溶液体系，可用等边三角形相图来表示等温三元相图。1:1 共晶典型的相图如图 1-5 所示。点 a 和 b 分别是组分 A 和 B 在溶剂 S 中的溶解度；c 和 d 是不变点，即共晶和一个组分共存于溶液中达到平衡、溶液同时对两固相饱和的点。各固相的平衡区域：(L)，不饱和区；(A L)，A 溶液； (B L)，B 溶液；(AB L)，共晶 溶液；(A AB L)，共晶 A 溶液（组成与不变点 c 相同）；(B AB L)，共晶 B 溶液（组成与不变点d 相同）[5]。依据 API 和配体的相对溶解度大小，会出现图中所示的两种类型的相图：当 API 和配体的溶解度在同一量级时，相图较对称（图 1-5(a)），共晶稳定区域(AB L)出现在相图中心，此时可以按照化学计量配比 API 和配体制备共晶；当两组分溶解度差异较大时，共晶稳定区域就会向溶解度大的组分偏移，即得到不对称相图（图 1-5(b)），此时如果采用化学计量的配比，则溶解度较小的组分A首先结晶出，从而无法得到纯共晶。
。由于API的溶解度往往远低于配体，所以不对称相图很常见。于不对称体系，文献中已报道可采用以下几种解决方案
（1）使溶解度大的组分过量，保证结晶过程在安全操作区域。缺点：造成该组分的浪费，降低理论收率。
（2）使用溶液辅助研磨法，此时操作点在固相共晶点附近。缺点：产品结晶度低，易形成亚稳态产品，不能放大生产。
（3）选择组分溶解度差异较小的其他溶剂。缺点：可能需要使用有毒有害或成本较高的溶剂。
