一、课题背景
肺纤维化（Pulmonary fibrosis，PF）是一种世界性难治性呼吸系统疾病，其
主要病理特征主要表现为肺上皮细胞间质化或肺成纤维细胞转分化成肺肌成纤维细胞，释放大量胶原及激动蛋白，进而引起肺泡周围有细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过量沉积，肺泡弹性减弱，气体交换能力下降。
肺纤维化的主要病理变化是早期间质性肺部炎症和肺泡的异常损伤修复，后期
受损的肺组织内（肌）成纤维细胞增殖和细胞外基质过度沉积，出现两肺的进行性纤维化，最终导致肺结构的破坏和功能丧失。特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是其中一种病因不明、较为常见慢性肺纤维化疾病。肺纤维化具有不可预测的病程，预后不良，诊断后中位生存期为 2.5-4.5 年，患者诊断后 5 年的生存率在 20-40％。
近年来，人们对肺纤维化发病机理的认识不断加深，但肺纤维化疾病发生发展的确切机制仍未能很好地阐明清楚。研究表明，肺纤维化患者唯一的治疗方法仍然是肺移植[1-2]。虽然移植是一种有效的治疗方法，但由于年龄、并发症、器官可用性以及无法快速判断疾病进展等原因，接受肺移植治疗的患者少于20％[3]。因此，寻找安全、有效的抗肺纤维化治疗药物具有重大的现实意义和社会意义。
腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK) 是细胞的能量
调节器, 在维持机体能量，代谢平衡中发挥重要作用。最近研究表明, AMPK 能通过调节氧化应激、抗炎等途径减轻哮喘、慢性阻塞性肺病、肺部感染性疾病、肺纤维化的肺组织损伤。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一种广泛表达且高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，不仅可以调节细胞能量代谢，而且可以调控细胞的各类过程（包括增殖、炎症应激、ER 应激及氧化应激）。研究显示，AMPK 激活后可以下调 NOX4 的表达从而有效降低氧化应激水平，促使内源性的活性氧类物质（ROS）的生成量减少，氧化应激产生的 ROS 可以调控 TGF-beta;1/ SMAD-2/3 细胞通路，是 TGF-beta;1 诱导肌成纤维细胞分化和 ECM 生成所需的重要物质。因此，AMPK 的激活直接抑制了 NOX4 表达及 ROS 的产生，起到了改善转化生长因子 TGF-beta;1 诱导的肺纤维化作用。TGF-beta;1/Smad2/3 是纤维化中研究最为广泛的细胞因子，被认为是经典的“促纤维化”信号通路[4]。
目前尚缺乏有效药物治疗手段阻止或逆转肺纤维化进展。本课题组前期通过现代药理学相关技术研究发现传统中药墨旱莲具有显著抗肺纤维化作用。后经中药提取及分离技术确证，墨旱莲中起抗肺纤维化作用的主要成分为具有香豆草醚结构的蟛蜞菊内酯[5]。其主要成分蟛蜞菊内酯抑制肺肌成纤维细胞分化，阻碍胶原蛋白及alpha;-SMA的合成，有望阻止或逆转肺纤维化。此外，除了具有缓解肺纤维化作用外，蟛蜞菊内酯还可以抑制人胚肺成纤维细胞的增殖以及胶原分泌，有望阻止或逆转肺纤维化。然而，蟛蜞菊内酯的初步药代动力学试验表明，蟛蜞菊内酯经小鼠肝脏大部分代谢为糖醛酸化及甲基化等衍生物，致使该化合物生物活性下降，生物利用度较低[6]。由于蟛蜞菊内酯存在低活性及低生物利用度等缺陷，需要对蟛蜞菊内酯结构进行改造，在保留重要药效团的基础上，优化分子骨架，提高药物分子的活性及生物利用度，降低成药性的难度。本课题以蟛蜞菊内酯为先导化合物，采用经典药物设计手段，设计结构多样化的蟛蜞菊内酯衍生物后期拟对其抗肺纤维化活性进行评价，提高生物利用度，改善成药性。
综上所述，蟛蜞菊内酯具有良好的抑制肺纤维化功效。通过对蟛蜞菊内酯的结构改造有望获得潜在抗纤维化药物分子，促进抗肺纤维药物的研究，具有很高的学术价值和应用价值。
