姜黄素诱导细胞凋亡的研究
摘要：肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种高死亡率的原发性肝癌。它是一种全球范围内最常见的恶性肿瘤，约占癌症死亡病例的9.2%。据世界卫生组织报告，全世界每年都有大约100万人死于肝癌。肝癌死亡率很高，我国肝癌发病率居世界之首,肝癌是我国第2位癌症杀手,是全球第3位癌症死因。目前，国内外的许多研究表明姜黄素对多种体外培养的肿瘤细胞有生长抑制作用，诱导肿瘤细胞凋亡。姜黄素作为一种的抗肿瘤药物，具有良好的前景。
关键词：姜黄素、细胞凋亡、凋亡机制、国内外现状
正文：
姜黄素(Curcumin)是从姜科植物姜黄中提取出来的一种酚类物质，是姜黄发挥药理作用的主要活性成分[1]。溶于乙醇、丙二醇，易溶于冰醋酸和碱溶液，在碱性时呈红褐色，在中性、酸性时呈黄色。具有多方面的药理作用，如抗炎、抗氧化、抗凝、抗动脉中样硬化、抗肿瘤等，有研究表明，姜黄素在临床上可以用于治疗肿瘤、脑梗死、高血脂等多种疾病，并且能够对肝炎和眼科系统的一系列疾病有重要的影响[10]。特别是作为一种具有良好前景的抗肿瘤药物，其机制备受人们关注，并且成为医学研究领域的焦点[2]。1985年印度的学者Kuttan等首次提出姜黄素的抗癌作用，至今有大量实验可证明其对多种肿瘤细胞具有抑制生长和诱导凋亡的作用[3]。
细胞凋亡（apoptosis）指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞坏死是一种无序的死亡过程，是受到一些非生理性的因素作用，是机体一个被动发生的过程，而细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。细胞凋亡的主要变化包括细胞胀大、薄膜的破裂、DNA的不充分的降解以及局部炎症反应等。细胞形态学变化包括体积缩小、胞质密度增大、核质缩小、连接消失、形成凋亡小体等。
细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号、凋亡调控分子间的相互作用、蛋白水解酶的活化（Caspase）、进入连续反应过程。来自细胞外的信号通过跨膜传导对细胞内的调控分子起作用；也可以直接作用于细胞内的靶分子，细胞内的某些特异蛋白与死亡信号相连接，对细胞的死亡与否起决定作用，目前研究较为深入的与肿瘤发生发展密切相关的凋亡相关基因主要有p53 基因、Fas 基因、Bc1 -2基因家族等, BCL-2同源二聚体抑制细胞凋亡，Bax同源二聚体促进细胞凋亡，以及属TNFR家族的细胞表面受体Fas(CD95)，当免疫细胞产生的Fas的配体与T细胞表面的Fas结合时，也启动了死亡程序，然后通过蛋白水解的一系列反应实现细胞凋亡，被激活的caspase家族成员作为酶原的形式存在于细胞内，经裂解激活后，迅速启动序列性酶解死亡程序，裂解细胞骨架和细胞核蛋白基质并激活了核酸内切酶。在内源性核酸内切酶作用下，DNA进行有控降解，产生DNA片段；而后进入连续反应过程。 细胞凋亡主要有三条途径，死亡受体活化途径（外源性途径）、线粒体损伤途径（内源性途径）以及内质网应激途径，
研究发现，姜黄素的抗肿瘤活性与多种作用机制有关，主要通过诱导死亡受体途径和线粒体途径发生细胞凋亡。例如，姜黄素可以抑制表皮生长因子（EGF）和血管生成素（VEGF）诱导的MAPK/PI3K信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖；激活内源性和外源性的细胞凋亡通路，促进肿瘤细胞死亡；抑制NF-B信号通路，抑制细胞生存和炎症因子的表达和分泌，抑制肿瘤微环境的炎症反应；激活Nrf2介导的抗炎/抗氧化/解毒基因的表达，促进致癌物代谢和维持细胞氧化还原平衡[4]。
姜黄素可影响一些与肿瘤细胞凋亡相关的基因产物的表达，研究表明，姜黄素可有效抑制HL-60细胞增殖并诱导其凋亡，通过Western-blot分析实验结果显示，姜黄素作用后的HL-60细胞NF-KBp60 蛋白的表达与姜黄素呈剂量反应关系[5]；通过下调抑制凋亡蛋白的mRNA的表达水平，与此同时上调促凋亡蛋mRNA的表达水平，使B细胞淋巴瘤患者腹水细胞CA46发生细胞凋亡[6]；通过诱导野生型p53的DNA 结合能力和bax的表达，诱导人乳腺癌细胞MCF-7凋亡[7]；细胞线粒体膜电位、半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)酶活性、胞质CytC、FasmRNA及蛋白表达变化,可以看出姜黄素可能是通过线粒体途径与死亡受体途径促进鼻咽癌NCE细胞凋亡[8]；通过用姜黄素处理前列腺PC-3M细胞，发现 caspase-3活性与其存在明显剂量依赖性[9]。可以看出姜黄素在细胞凋亡的作用中起到十分重要的影响，而抗肿瘤机制的关键为抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、自噬，达到最终治疗的效果。
