开题报告内容：
课题背景：
(一)PD-1
肿瘤具有多种抑制免疫系统及其效应因子的机制，以达到免疫逃逸的目的。程序性细胞死亡蛋白质1（Programmed cell death protein 1, PD-1）作为 T 细胞抑制受体，抑制 T 细胞增殖。在正常机体中，PD-1 作为一种 T 细胞增殖的负调节分子，对维持机体的免疫耐受有重要作用；而在肿瘤和病毒感染时，细胞 PD-L1 和 PD-L2 表达上调，PD-1与其配体的PD-L1和PD-L2的连接抵消T细胞活化，这是在免疫耐受的关键。在肿瘤浸润淋巴细胞和各种肿瘤细胞中可观察到PD-1和PD-L1的持续的高表达，这种高表达能够高度抑制T细胞的微环境，促进恶性肿瘤的发生。因此PD-1作为一种免疫检查点蛋白，防止T细胞过度活化，在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。通过阻断PD-1和其配体PD-L1的结合，重新激活T细胞的抗肿瘤活性并保持其发现和攻击癌细胞的能力，该机制开辟了对抗肿瘤的新疗法。将PD-1作为抗肿瘤药物的靶点进行研究，并协同其他抗肿瘤免疫治疗，对于抗肿瘤药物的研发具有重要意义。
目前，已有多种 PD-1 和 PD-L1 的抗体进入临床试验阶段并应用于多种肿瘤的治疗。在临床上已经对阻断PD-1或PD-L1的融合蛋白或者单克隆抗体进行各类评估。
美国施贵宝公司（BMS）开发的nivolumab(Opdivo) 是一株全人源抗PD-1的IgG4类单克隆抗体，能够高亲和力地结合PD-1，阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的结合。 美国FDA于2014年12月22日批准Opdivo用于对其他药物不应答的，不能手术切除或转移性黑色素瘤。默克公司研发的pembrolizumab/lambrolizumab 是一株高亲和力抗PD-1人源化IgG（kappa）单抗，在2015年10月2日美国FDA批准pembrolizumab用于治疗转移性非小细胞肺癌。Cure Tech 公司开发的pidilizumab 是一株人源化抗PD-1单抗，能够阻断 PD-1/PD-L1信号通路，目前已经进入二期临床相关试验。BMS-936559 是一株全人源 IgG4 类的单抗，能够高亲和力地结合 PD-L1，阻断其与配体 PD-1的相互作用。MPDL3280A是一株带有Fc片段的抗PD-L1全人源IgG1类单抗，能通过抑制抗体依赖细胞介导细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）效应来规避高表达 PD-L1的活化T细胞的细胞毒性效应。
以上研究结果表明，PD-1/PD-L1抗体已经进入临床实验阶段，因此对于PD-1/PD-L1这一通路作为抗肿瘤药物的靶点进行研究，对于抗肿瘤药物的研发具有重要意义及应用前景。
(二)噬菌体展示技术
噬菌体展示技术是一项选择技术，1985年由Smith创建，并在20世纪90年代发展后得到广泛应用。其原理是将外源多肽与噬菌体的一种衣壳蛋白融合表达，因此可呈现在噬菌体表面，而编码融合蛋白的DNA则位于噬菌体病毒子内。获得各种靶细胞或靶蛋白的多肽配体是通过反复的吸附，洗脱，扩增的生物筛选程序，从众多随机的外源多肽中，富集得到同靶细胞或靶蛋白具有特异性亲和能力的含有外源肽的噬菌体，并可对每个噬菌体克隆测序，从而获得DNA序列，进一步分析、研究。目前该技术已广泛应用于包括绘制抗原表位图谱，研究蛋白质之间相互作用，以及药物筛选和疫苗研制等方面。
噬菌体展示技术凭借着自己独有的优势及特点 ,在生物科学研究和应用中的前景已经逐渐地显示出来 。在疾病的诊断和疫苗的开发方面 ,工程化噬菌体已显示出了一些突出的优点 。载有特定多肽序列的噬菌体可作为一种有价值的抗原进行疾病的诊断和预防 。以噬菌体展示抗原表位的优点是 :
