一、实验背景及目的
在复杂的表观遗传学调控过程中，组蛋白的乙酰化状态对肿瘤的发生与发展起到重要的作用。细胞内组蛋白乙酰化和去乙酰化之间的失衡可引起正常细胞周期以及代谢行为的变化，从而导致肿瘤的发生。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases，HDACs)是调节体内组蛋白以及非组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡的关键酶之一。HDACs通过水解赖氨酸残基末端的酰胺键发挥作用。HDACs的过度表达可以抑制基因转录以及肿瘤抑制基因的表达。因此，HDACs已成为抗肿瘤药物设计中的热门靶标。HDACs抑制剂也成为有效的抗癌药物。目前已经上市部分HDACs抑制剂，而且还有二十几种药物处在临床或临床前的试验阶段，有力地证明了HDACs抑制剂用于癌症治疗的可行性和有效性。因此，发展新型有效的HDACs抑制剂是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。
根据有关研究表明，具有喹啉环的化合物有良好的HDAC活性抑制效果以及抗增殖的活性，故本课题以喹啉环为基础，对其结构加以修饰改造，合成新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，使其具有更优良的抗肿瘤活性。
- 喹啉生物碱的合成思路及合成路线
1.设计思路
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACi），简称HDACi，是一类化合物，有干扰与组蛋白去乙酰化酶的功能。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高 p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和（或）凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点，其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实。 各大生物技术公司也正在积极开发新一代的HDAC抑制剂，其中包括拥有较好抗肿瘤活性和药代性质的HDAC抑制剂艾贝司他。本课题组根据各HDACi的结构特点设计合成了一系列结构新颖的喹啉类HDAC抑制剂。
- 合成路线
三、文献综述
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACI），简称HDACIs，是一类化合物，可以干扰组蛋白去乙酰化酶的功能，通过调节核小体结构控制抑癌基因的表达而发挥抗肿瘤的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一种新型的非细胞毒类抗癌化疗药物，在异常细胞和正常细胞同时存在的情况下，组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过干扰异常细胞的增殖活动过程从而达到选择性杀灭异常细胞的目的，相较于一般的抗癌药物，组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有明显的肿瘤特异性。除此之外，从I、II期临床试验中看，组蛋白去乙酰化酶抑制剂效果良好，有很好的临床应用前景。
1.组蛋白去乙酰化反应
