- 课题研究的背景与研究现状
1.研究背景
A2005片为复方试剂，其组分为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。磷酸西格列汀是一类口服降血糖药——二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂中的一种，它可以通过提高活性肠促胰素的水平，来改善2型糖尿病（T2DM）患者血糖的控制。肠促胰岛激素含有胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），主要是在白天由肠道分泌产生，参与全身血糖稳态的调节。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP通过环AMP相关的细胞内信号途径刺激胰beta;-细胞合成和释放胰岛素。因此针对T2DM的3种主要缺陷即胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能障碍以及胰岛B细胞功能障碍发挥作用。二甲双胍也是一种降血糖药物，通过改善T2DM患者的糖耐量来降低基础和餐后血糖。它可以减少肝脏产生葡萄糖和葡萄糖在肠道的吸收，还可以通过增加外周组织对葡萄糖的摄入和利用来提高机体的胰岛素敏感度。首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的T2DM，特别是肥胖的T2DM。DPP-4抑制剂联合二甲双胍能有效控制T2DM患者的血糖，同时明显降低HbAlc水平，且耐受性良好，无体重增加等不良反应，低血糖发生率也较低。[1]
表1.西格列汀和二甲双胍的结构式
药品在生产或贮存过程中可能会生成、加入或无意引入各种无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质，即杂质。在人用药品注册技术要求国际协调会 (International Conference on Harmonization, ICH) 指南的Q3A (R2) 中, 将药品杂质又分为有机杂质、残留溶剂(Q3C)及无机元素杂质(Elemental impurity, EI)。
药品中可能含有多种来源的元素杂质，工业生产的药品中元素杂质可能有以下几种潜在来源：
- 在生产原料药、辅料或其它药品成分时有意加入的元素的残留杂质（例如催化剂）；
- 非有意加入，有几率会在药品制备过程中由原料药、水或辅料引入的元素杂质；
- 有几率由生产设备引入的元素杂质；
- 有几率从容器密闭系统中溶出至原料药和制剂的元素杂质；
表2.药品中元素杂质的来源
药品中的杂质是否能被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全性。研发中需要根据工艺生产的相关机制与流程分析生产和贮存过程中很有可能产生的实际的和潜在的毒性杂质，对此类杂质进行确认、检出和控制，才能充分保证产品的安全性。[2]
根据A2005片产品和生产工艺的研究，可对可能存在的元素杂质进行风险评估，即识别元素杂质的已知和潜在来源，发现其引入药品的途径；测定特定元素杂质水平，与建立的PDE比较，评价该元素在药品中存在的可能性。已有文献中报道了3种西格列汀的主要合成路线：第一种路线为Kim等发表了西他列汀的第一代合成路线，由(2S)-( )-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪为起始，经烷基化、氨基保护、酯基水解、重氮化、Arndt-Eistert反应、缩合、脱保护等过程最终获得西格列汀，该路线所用试剂昂贵，反应条件比较苛刻，用到-78、-30℃等低温条件，部分中间产物需要经过柱色谱分离，不适宜当前工业化生产条件。第2、3种路线为分别用手性磷根钉催化剂对p-酮酸酷和[(COD)Rh CI]2、R,S-t-Bu Josiphos进行不对称氢化烯胺（氢化转化率82%~89%,ee值89%~95%）。以基于第3种路线改进后的西格列汀合成工艺为准[3]，可知西格列汀原料药的合成过程中没有有意加入含金属元素的催化剂。二甲双胍的合成路线较为简单，可采用双氰胺与二甲胺盐酸盐直接制得盐酸二甲双胍，反应时仅需对反应配比、温度、时间进行控制即可得到较为纯净的产物。[4]~[5]
