生物制药设备清洁验证浅析——开题报告
20世纪70年代的美国，由于企业生产缺乏完善的验证监控手段导致生产工艺偏差危及产品质量，污染的输液导致多起败血症发生，FDA为预防此类药难便产生了一个重要的过程控制措施——验证。
在现代制药行业的发展历程中，验证是GMP法规要求下更高级的质量保证体系；验证能确保制药企业相关操作的关键要素得到控制，确保产品质量符合规定，从而确保患者的生命安全；而清洁验证则一直在生物制药生产设备减少产品污染方面扮演着一个重要角色。如企业原料药生产必须评估并降低与清洁验证相关的患者风险，将清洁验证与质量体系相结合，对于多用途设备一般用ADE或PDE来评估设备是否需要界定原料药的MACO。尤其对于法定药品标准列有无菌检査项目的无菌药品，其无菌检验、细菌内毒素、微粒污染等方面的控制则尤其需要防止混淆和交叉污染，不论最终灭菌工艺还是无菌生产工艺，产品相关厂房设备、水系统、空调净化系统等的清洁验证都是保证无菌水平的必要措施；对于液体无菌制剂的除菌过滤则需要选择和验证使用适当的过滤器，而ASTM F838就是一种用于标准测试评估除菌级别的膜过滤器。
清洁在制药工业中的概念是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低于ARL（可接受残留水平），不会影响下批次的产品质量、疗效、安全性等。随着生物制药产业的发展与完善，各制药企业和各国GMP法规均已清晰地认识到，产品的质量保证从原料药到制剂生产，设备的清洁验证永远是一个关键问题。为防止药品污染与交叉污染，清洗制药设备是一项必要的手段。合适的清洁工艺通过适宜的清洗方法可以持续充分地去除生产设备或生产循环系统中的产品残留、工艺残留以及环境污染，，避免了残留辅料对下批次产品的污染以及残留微生物的繁殖代谢造成交叉污染，是以该生产设备或生产系统得以安全地生产后续不同或同一产品。
清洁验证就是通过科学方法采集足够数据，并证明按照文件和记录所批准的清洁规程能够有效地清洁设备，清洁后的设备符合药品生产要求且在其生命周期内满足预定质量属性，达到预定清洁标准。现今各版本的GMP均规定必须对清洁规程进行验证，而所谓的清洁规程即为书面的、确定的清洗方法，包含清洗的方法和影响清洁效果的各项具体规定（如设备拆卸及拆卸程度，清洁剂的种类、浓度、温度、清洗步骤及各种参数等），清洗后检查、清洁效果确认、清洁保持时间、生产后保持时间等。设备的清洗必须按照清洁规程进行，其清洁程度，一般取决于残留物的性质、设备结构以及材质和清洗方法；对确定的设备和产品，清洁效果则取决于清洗方法。
现在通常基于对生产和清洁工艺的理解进行工艺设备清洁验证计划的设计，采用生命周期的清洁验证方法，通过多种方式来建立合规的、科学合理的和切实可行的清洁验证计划。
在清洁验证正式开始之前，需要对产品的性质、生产工艺及原辅料使用、设备特点、取样部位和方法等因素进行风险评估，采用分组法或最差情况分级等方法进行分组验证，将清洁验证的流程系统化，减少验证工作量。如：对生产设备进行评估可以将设备分为3类，一次性设备或组件由于不会对产品造成交叉污染，所以不需要进行清洁验证，而专用以及非专用设备或组件则需要根据风险评估结果来决定其是否需要进行清洁验证以及清洁验证的检测项目和部位；而同组的清洁验证则可以从最差条件的产品进行清洁验证（通常为三次），同组其他设备仅进行一次清洁确认即可。
风险评估之后应根据评估结果起草清洁验证方案，然后进行实验室模拟，拟定合适的清洁方法并制定清洁规程。方案的准备首先应建立CVP（清洁验证计划），列出清洁验证的方向、设计、策略等；并对生产设备进行详细考察，如：同一设备生产多个产品时，可根据车间产品类型及性质、生产链和设备整体情况等进行风险分析进行分组，并选取有代表性的产品作为清洁验证的参照物或最难清洁的部位选取取样点来制定实验研究方案，并选取某种相关物质作为参照物质，以清洁后允许的最大残留量作为合格标准，通过验证其含量确定设备的清洁程度，若使用清洁剂，则需要考察清洁剂的残留量。通常，只需要对接触设备表面的产品进行清洁程序的验证，对于非直接接触但是产品可能会移动进去的部位，也要进行相关的考虑（如：封口、搅拌轴、加热元件、烘箱风扇等）。最后，根据验证的共同要求制定并批准验证方案，开发验证的相关取样方法、检验方法等，确保数据的准确性。此外，验证开始之前，需要对相关人员进行培训。
清洁验证必须采用合适的、并且适用于被检测残留物的清洁验证分析方法，在清晰分析物成分的前提下，一般采用分析方法验证和取样方法验证。常用取样技术有擦拭法（棉签取样）和淋洗法取样回收率的验证，取样方法验证时应尽量选择与实际生产一致性较大的环境与地理位置，并应综合考虑各项环境因素以及个体操作变异性带来的变化等；此外，生物技术制品与非生物技术制品清洁验证取样研究的不同，因生物技术制品多含活性成分等特殊性质，其相关研究要包括活性成分、早期培养液代表成分等，回收率也要能够代表最差情况。分析方法验证有特定和非特定的分析方法两大类，特定分析常用于口服制剂，无菌粉针等制药领域，该方法的选择应能够精确确定产品的残留物；非特定分析包含目视检查、TOC（生物制药清洁验证最为通用分析方法）、电导率等方法，对多成分化合物有效但不能识别具体分析物。进行清洁验证之前，应结合风险分析、产品特性、设备特点等综合考察分析，选择合适的验证方法，这对能否顺利并成功进行清洁验证至关重要。
清洁验证方案的实施则应按照已批准的清洁验证方案开展试验，获得数据，分析其结果（限度计算，残留量，回收率，矩阵图等）并得出相关结论。如果验证的结果表明该清洁程序合格，便可以生成验证报告，若不合格，便需要分析原因、修改相关程序并重新进行清洁验证，直至成功完成验证；一般至少包括连续至少三次成功清洁验证程序，并符合规定可接受标准才能通过（除非确定出失败原因与清洁工艺或清洁程序无关，否则验证成功实施的批次必须是连续的）。之后还要对清洁周期进行日常监控和变更管理，并结合风险分析确定再验证周期，定期进行再验证。
