开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1. 课题背景
1.1 前言
癌症作为人类健康最大的威胁之一，一直是医疗界攻克的难题。就中国而言，2019年我国癌症发病率和死亡率都比国际平均水平要高，其中死亡率甚至占30%[1][1]。大量文献报告，许多化疗药物抑制肿瘤细胞生长、触发其死亡的主要机制之一是诱导肿瘤细胞凋亡[2][2]。其中铂类抗癌药物从1967年被发现具有抑制癌症活性开始[3][3]，它的应用和研究得到了充足蓬勃的发展，至今仍是临床治疗癌症的一线药物。同时铂类抗癌药物的副作用也十分明显，如肾毒性、耳毒性、消化道毒性、骨髓抑制、神经毒性以及过敏反应等[4][4]。如何在更好的发挥铂类药物的作用的同时，降低它对人体正常组织器官的毒性，增加病人的依从性，一直为科学家们所探索。
1.2 铂类药物的作用机制
铂类药物都是铂的金属络合物，其作用与烷化剂类似。如顺铂进入细胞后发生水合作用，增强其对细胞内靶点的攻击性。顺铂的生物学靶点主要是DNA，顺铂中的铂原子在N7位置与嘌呤碱基形成配位键，从而在1,2或1,3核苷酸链内形成链内以及链间交联。顺铂与DNA发生交联后，修饰并扭曲了DNA的双螺旋结构，使链内的1,2交联双链结构向着DNA双螺旋结构表面的大沟方向弯曲，将DNA 较浅的小沟暴露出来。一些特定蛋白能识别并结合1,2链内交联的铂-DNA加合物，干扰DNA的修复和促进裂解等[5][5]。
1.3 他汀类药物的抗癌效果
他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸的活性结构，其作用靶点是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂，通常用于高胆固醇的治疗[6][6]。近年来的研究发现，他汀类药物还可以通过非脂相关的机制发挥抗肿瘤作用[7][7]。Carolyn等人[8][8]研究发现，乳腺肿瘤的一个亚型对亲脂性他汀类药物如氟伐他汀特别敏感，氟伐他汀能够引发部分敏感的细胞死亡。Adam等人[9][9]研究发现，将洛伐他汀与丁酸盐联用，可以增加对组蛋白的超乙酰化作用，可以显著地延缓小鼠的全身肿瘤生长。李颖等人[10][10-12]研究表明洛伐他汀可以通过调节细胞基因的表达，从而达到抑制部分癌细胞增殖、阻滞其于G0/G1期、并诱导癌细胞凋亡的效果。尽管他汀类药物在体外实验和动物试验中都表现出较好的抗癌效果，但在人体试验中的表现却差强人意，Seckl[11][13]研究表明，在一线标准化疗中添加普伐他汀(Pravastatin)，并未改善小细胞肺癌(SCLC)患者的总生存期。
1.4 他汀类药物与顺铂联用的意义和相关进展
顺铂的细胞毒性限制了它的剂量使用，而他汀类药物与其联用能够增加顺铂对靶细胞的细胞毒作用，更好地发挥顺铂的治疗效果[12][14]。除此之外，顺铂会在肾小管内引起ROS，显著地降低肾脏中GSH的含量；而安译等人[13][15]研究发现，在给予顺铂治疗前反复口服普伐他汀可以预防顺铂造成的肾脏脂质过氧化，同时显著减少组织中GSH的消耗，从而降低肾脏受到的损伤。Fujieda等人[14][16]也证明了普伐他汀可以保护肾脏免于顺铂的伤害，同时具有抗氧化作用和减少肾脏细胞凋亡的作用。
