一例糖尿病患者的用药分析文献综述

 2022-12-29 14:35:35

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

糖尿病是一组由于胰岛素分泌绝对或相对不足及其作用障碍所导致的以高血糖为特征的临床综合征。它是当今世界范围内高发疾病，根据国际糖尿病联盟（IDF）最新的全球糖尿病地图（第九版），中国患病人数位居第一，达1.164亿人。按照增长趋势到2045，中国糖尿病患者可达1.472亿人。糖尿病是致盲、截肢、心脏病、肾脏衰竭和过早死亡的主要原因之一。全球全因死亡率中，大约11.3%与糖尿病相关，成为危害人类健康的一大难题。 目前，临床上常用的降糖药物包括：磺酰脲类、格列奈类、二肽基肽酶－4抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、alpha;-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和胰岛淀粉样多肽类似物等。这些药物不能完全满足临床控制血糖的需要，寻找新的降糖作用靶点一直是糖尿病的研究热点。

在健康人体内，肾脏每24 h滤过约180 g葡萄糖，过滤到肾小球中的葡萄糖几乎全部被近端肾小管重吸收，返回人体循环，故尿液中几乎不含糖［17］。肾脏对葡萄糖的重吸收依赖两大类葡萄糖转运蛋白。一类是钠-葡萄糖协同转运蛋白( SGLTs) ，另一类是易化葡萄糖转运蛋白( GLUTs) ［18］。负责把肾脏原尿中的葡萄糖重吸收回血浆的主要是 SGLT 蛋白。这一蛋白家族含有 12 种亚型，其中又以 SGLT1 和 SGLT2 最为重要。钠-葡萄糖转运体2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）在肾脏近曲小管表达，是一种高负载，低亲和力的受体，可以阻止肾脏中约 90% 的葡萄糖吸收入血，促进尿糖排泄，SGLT1 受体则负责约 10% 的胃肠道中的葡萄糖的吸收转运[1].研究表明，SGLT-2在2型糖尿病患者表达较健康者明显增加[2]，通过选择性的抑制该受体，可以阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，降低T2DM患者的血糖水平。SGLT2抑制剂可以有效降低HbA1c水平；通过弱的利尿作用减轻体重，降低收缩压；可增强beta;细胞功能，改善胰岛素抵抗[3]。

达格列净是全球第一个获准用于T2DM的SGLT-2抑制剂，2017年于中国上市。一项亚洲开展的达格列净三期临床试验表明，患者服用达格列净（10mg）24周后，其糖化血红蛋白（HbA1c，-1.11%）空腹血糖（FBG，-31.6 mg/dL），体重（-2.25 kg），血脂水平（-2.66%）均有所改善且较少发生低血糖[4]。达格列净与二甲双胍[8]、格列吡嗪[7]相比，治疗糖尿病疗效相当且控制HbA1c水平能力相似。除了单一给药，其在联合用药方面也显示出一定优势。对于胰岛素控制血糖不佳的2型糖尿病患者，使用达格列净改善HbA1c水平，稳定胰岛素用量，减轻体重，并且在治疗期内没有增加低血糖发作[5]。二甲双胍作为多国糖尿病治疗指南中推荐的基本用药，Xueying Tan等研究表明达格列净与二甲双胍联用治疗T2DM与单用二甲双胍相比效果更好，可显著降低患者 FBG、HbA1c水平并可以减少患者体重[6]。除此之外，达格列净和其他类降糖药如格列美脲[9]，吡格列酮[10]合用均表现出很好降低血糖效果。此外，一些药代动力学研究评估了达格列净与许多已知的酶诱导剂或者酶抑制剂联合用药的效果[11-13]。无论达格列净还是所研究的药物，均未发现有临床意义的药代动力学改变。

由于达格列净上市时间较短，而其临床用药日益广泛，缺乏多中心临床试验证实其安全性，因此不良反应上报成为检测其临床安全性的主要来源。一项基于上市后于美国食品药品管理局公共数据开放项目（openFDA）中药品不良事件数据库的研究表明[14]，达格列净在其上市后的三年内，其不良反应涉及内分泌代谢系统、胃肠道系统、泌尿生殖系统、心血管系统等多系统。前十位最易发生的不良反应由高到低分别为糖尿病酮症酸中毒（酮症酸中毒）、血糖升高（高血糖）、体重减轻、真菌感染、恶心、尿路感染、头晕、脱水、呕吐和腹泻。该药在我国上市后已有引起低血糖、泌尿系统和生殖系统感染、糖尿病酮症酸中毒等不良反应的报道，但数据均来源于临床报道，仅简单提及，未做深入分析。

SGLT2抑制剂所致酮症酸中毒机制不明，可能与以下几方面有关：①SGLT2抑制剂使尿糖排泄增加，葡萄糖负平衡，脂肪分解加速，促进脂肪酸氧化和酮体生成[15-16]；②在短期和长期使用 SGLT2抑制剂的患者中，血清胰高血糖素水平升高，胰岛素水平下降，胰岛素/胰高血糖素比值下降，促进肝脏脂肪酸氧化和酮体生成增加；③SGLT2抑制剂使肾脏酮体的排出减少，血酮进一步升高，在酮血症达到一定程度后，出现酸碱平衡紊乱，发生酮症酸中毒。达格列净导致泌尿系统感染可能是SGLT2抑制剂增加了尿糖的排泄，患者出现多尿的症状，为泌尿系统的感染提供了营养基础或者由于高血糖水平减弱了患者免疫力[20-21]。

内分泌科室患者大多为老年、慢性病患者，所患多种疾病，使用药品品种多，易发生药物相互作用和不良反应，所以及时发现并判断患者用药期间出现的不良反应显得尤为重要。目前，部分临床医师对上报药品不良反应仍有一定的偏见，认为药品不良反应的发生和自身的医疗技术有一定关系，下意识回避这类工作。另外，有些医师因临床工作繁忙或疏忽而忽略了患者的一些药品不良反应。临床药师在监测和处置临床药物不良反应中扮演了十分重要的角色。临床研究表明 , 经过临床药师参与的治疗患者中, 患者的不良反应发生情况明显的降低［19］。通过临床药师开展药学服务, 可以提升医护人员的用药水平和对不良反应应急处置水平。该毕业论文通过对南京市第一医院中对达格列净导致药物不良反应病例进行分析，旨在探讨其引起不良反应的规律和原因，并总结达格列净药学监护要点，为安全合理用药提供参考。

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