开题报告内容：
一.课题简介
随着我国城市化推动，人口老龄化以及肥胖率的不断上升，我国的糖尿病患者数目迅速增加，俨然成为了继心脑血管疾病和肿瘤两种慢性非传染病之后的又一大健康杀手。据我国2型糖尿病防治指南（2017年版）的数据显示，糖尿病已经从一种少见的疾病逐渐变成了一种常见的疾病。仅是1980年到2013年，糖尿病的患病率就已经从原本的0.67%飙升到10.4%，同时未确诊糖尿病患者比例高达63%，而这种患病速度还呈现出不断增长的势态[1]。根据推算，在这些糖尿病患者人群中，1型糖尿病的比例低于5%，而2型糖尿病的比例可达90%以上，呈主体地位[2]，成为了中国糖尿病主要病死原因之一。2型糖尿病多见于成人发病，并多具有胰岛素抵抗（IR）。患者体内的胰岛素分泌并不是完全丧失，仍具有一定的正常活性与功能，甚至有些患者的体内胰岛素的分泌较正常人更多，但是由于患者的体内分泌的胰岛素不能发挥正常的作用，细胞不能完全响应胰岛素，促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，发挥的效应效果差，导致患者的胰岛素呈现出一种胰岛素缺乏的状态。作为导致2型糖尿病的重要病理机制之一，IR近来已经被众多学者研究讨论其可能的发病机制，尤其是在肥胖组织上取得了一定的进展，并初步揭示了这些细胞之间可能的相互关系。
自然杀伤细胞（NK细胞）是机体内重要的免疫细胞，形态上属于大颗粒淋巴细胞，是固有淋巴细胞(ILCs）的重要组成部分之一，是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，其来源一般认为是从骨髓淋巴样干细胞分化发育而来。作为人体抵抗肿瘤、老化、病毒感染等异常细胞的第一道防线，NK细胞具有不需要接受免疫系统的特殊指令或者配合其他细胞就能单独进行对异常细胞的识别与攻击，这种杀伤活性具有非特异性，不需要抗原抗体，还不具有MHC限制性。同时，NK细胞于机体内其他免疫细胞可以发生众多的相互作用，调节并稳定机体的稳态。现在已经有众多的学者研究证实，NK细胞具有良好的抗肿瘤毒性作用，基于NK细胞的抗肿瘤免疫疗法的研究也正处于如火如荼中[3]。同时，多位学者的研究表明，NK细胞对胰岛素抵抗形成具有重要影响[4]，并提出NK细胞衍生的细胞因子诱导促炎性M1巨噬细胞极化，随后导致旁分泌和内分泌因子的分泌，从而促使胰岛素抵抗的形成的作用机制，表明NK细胞作为治疗肥胖所致胰岛素抵抗的药理靶点具有巨大的潜力。
外泌体是一种由细胞主动吞吐而分泌的具有纳米级别大小有膜结构的细胞外囊泡养小体，具有可以携带并转移多种如DNA片段，miRNA，蛋白质等等生物分子的能力。通过外泌体携带的这些生物学信号作用于远距离的细胞，从而达到完成细胞间的信息传递与交换的功能，在多种生理活动里都承担着弥足珍重的作用。作为生物标志物，目前对于外泌体的研究还不完善，但作为一种具有可能性的新型药物载体，已经有大量学者研究讨论外泌体的改造和修饰方法，并取得了一定的成果[5]。
尽管NK细胞在机体生理活动中尤其是对于肿瘤杀伤和免疫调节起到重要作用，但是NK细胞外泌体的功能研究尚处于起步阶段。已有研究表明，NK细胞不论是在静息还是活化条件下，均可释放外泌体。有学者已经实验证明，NK细胞外泌体表达出的NK细胞典型的如杀伤蛋白、Fas配体、穿孔素分子、TNF-alpha;等蛋白标记物都具有生物活性[6]，并提出利用NK细胞外泌体的免疫治疗方法可能会优于全NK细胞治疗[7]。
二.文献综述
胰岛素抵抗与NK细胞
【摘要】：正常情况下，胰岛素在分泌后通过激活细胞上膜受体来启动，该膜受体触发多种信号传导途径后介导发挥胰岛素的功效。但由于这些机制发生了一些改变，导致了胰岛素的生物学效应减弱甚至失常，从而引发胰岛素抵抗（IR），多体现在机体对胰岛素的生物调节作用的敏感性和反应性降低两个方面。近年来，针对胰岛素抵抗的研究已经获得一些具有可能性的假说。本篇综述将主要介绍目前已发现的胰岛素抵抗形成的可能机制，并通过总结最近的文献初步探讨炎症假说中NK细胞在胰岛素抵抗形成中发挥的作用。最后，我们探讨了NK细胞作为治疗胰岛素抵抗的药理靶点的可能性。
【关键词】：NK细胞；胰岛素抵抗；炎症；内质网应激；线粒体功能障碍；2型糖尿病；作用机制
