一、选题依据
（一）研究背景
MIC-A(MHCclassIchain-relatedgeneA)基因全长11722bp，包括6个外显子，外显子1编码L前导肽，外显子2-4分别编码细胞外alpha;1、alpha;2和alpha;3结构域，外显子5编码跨膜区(TM)，外显子6编码胞内区。MIC-A基因表达的胞外产物alpha;1区域有173个氨基酸，alpha;2区域有10个氨基酸和alpha;3区域有113个氨基酸，它是糖基化的蛋白质分子，结构与经典的HLA-I类分子alpha;链相似，二者显著的差异在于MIC-A分子的alpha;2结构域有一个明显无序的多态结构，使其在晶体中形成一个环(loop)[1],近年来发现MIC-A在多种肿瘤细胞表面均有表达或上调。MIC-A为天然杀伤细胞(NK)活化受NKG2D的配体,研究表明,表达MIC-A的肿瘤细胞普遍对NK杀伤较为敏感,MIC-A(-)的肿瘤细胞可因被转染以MIC-A而对NK细胞杀伤的敏感性明显增强[2]。提示NKG2D和MIC-A的识别和作用在抗肿瘤免疫应答中发挥着重要作用。
MIC-A分子可分为膜型MIC-A和可溶性MIC-A(solubleMIC-A,sMIC-A)两种，许多恶性肿瘤患者血清中存在sMIC-A。Groh等研究表明，sMIC-A能诱导T细胞表面NKG2D的内化
和降解[3],有研究表明内质网蛋白-5(ERp5)与二硫化合物形成复合体后也可导致sMIC-A的释放；提高骨髓瘤患者血浆中CD38 细胞ERp5的表达可使sMIC-A的表达水平升高[4,5,6]。据此推断，肿瘤细胞可通过提高金属蛋白酶和ERp5的表达水平来产生高水平的sMIC-A从而破坏NK细胞介导的肿瘤杀伤作用。制备MIC-A结合单链抗体成为融合蛋白，增加肿瘤细胞表面的MIC-A蛋白，从而增加与NK细胞结合效率，增强杀伤效果。
（二）研究进展
据国内外文献报道，MIC-A与肿瘤免疫之间的关系逐渐引起人们的关注[7]。Pende等对不同组织来源的肿瘤细胞检测发现，MIC-A在大多数上皮来源的肿瘤细胞（如肺癌、乳腺癌、肾癌及卵巢癌等）中和部分黑色素瘤细胞中均有表达[8]，与MIC-A特异性结合的膜分子NKG2D是NK细胞活化性受体，属C型凝集素样受体，结构上表现为同型二聚体结构。人类NKG2D表达于所有的NK细胞上，在未受刺激的外周血CD8 alpha;beta;T、gamma;delta;T细胞和巨噬细胞也有表达，所以同时参与调节固有性免疫应答和适应性免疫应答[9]。
Stefania等发现，细胞表面高表达MIC-A分子的多发性骨髓瘤细胞对gamma;delta;T细胞的杀伤敏感性要高于低表达者，MIC-A-NKG2D的结合可以增强gamma;delta;T细胞受体介导的细胞毒性[10]。因此，肿瘤细胞表面MIC-A可介导免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。
（三）立题依据
NKG2D是目前发现的免疫系统效应最强的激活性受体，因此作为其重要配体之一的MIC-A通过MIC-A-NKG2D系统同时参与调节固有性免疫应答和适应性免疫应答，对肿瘤发生具有免疫监视作用。这些特点为MIC-A在肿瘤免疫、临床诊断、治疗与预后各方面的研究开辟了广阔前景，有望成为新的肿瘤生物治疗途径。通过增加肿瘤细胞膜表面MIC-A的表达来激活抗肿瘤免疫应答将是一个肿瘤治疗的新方向[7]。
