肺癌中上皮-间质转化的研究进展
摘要：上皮-间质转化（EMT）是一个可逆的生理过程，通过该过程，上皮细胞通过失去细胞极性和细胞间粘附力而获得迁移和侵袭的能力，进而转变为间质干细胞。上皮细胞中表达高水平的E-cadherin，而间质细胞中则表达高水平的N-cadherin，beta;-catenin和Vimentin。EMT在组织发育和肿瘤发生、发展中都起着重要作用。根据特定的细胞的遗传学背景和细胞内基因表达图谱，EMT作用该可以驱动上皮细胞进入沿上皮-间质表型轴排列的一系列表型状态。这些细胞状态显示出独特的细胞特征，包括干性，侵袭性，耐药性以及在远处器官形成转移灶的能力，从而促进癌症转移和复发。目前，我们仍然缺乏统一的关于EMT的分子和生化机制的定论，如何诱导细胞沿上皮-间质表型谱进入各种状态？因此，对肺癌上皮-间质转化的机制及其相关标志物的研究，有助于我们寻找精确的肺癌分子靶向治疗的靶点并为肺癌的临床诊断提供切实可行的方法。本文对肺癌中EMT现象与机制，以及EMT标志性蛋白分子进行综述。
关键词：上皮-间质转化；肺癌；肿瘤转移；Wnt/beta;-catenin信号通路；E-cadherin；Vimentin
肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快的原发性恶性肿瘤。在我国每年大约有40万人死于肺癌。肺癌的转移是肺癌患者治疗失败及死亡的常见原因。绝大多数肺癌患者由于肺癌早期症状不明显及诊断方法敏感性不高，导致确诊时已处于肿瘤晚期而错过最佳的治疗时机[1]。大量研究已表明，在肿瘤的侵袭和转移过程中，上皮细胞向间质细胞的转化（epithelial-mesenchymal translation，EMT）扮演着十分重要的角色。EMT是导致肺癌发生侵袭转移的重要原因之一。在这一过程中，上皮细胞失去原来的特性，细胞间的黏附和连接逐渐减少，渐渐获得间质细胞的表型，细胞的运动性和侵袭能力有所增强，细胞凋亡开始受到抑制，细胞形态发生间质样的改变等[2]。EMT发生的过程不仅是细胞形态的改变，还伴随着E-cadherin、Vimentin等标志性蛋白分子表达水平的改变。近年来，EMT在肺癌转移方面的研究受到了广泛关注。因此，阐明EMT在肺癌中的分子机制及标志物的研究进展，有助于找到肺癌分子靶向治疗的相关靶点并为肺癌的临床诊断提供理论依据。
1 EMT概述
EMT这一概念在1982年由Greenberg提出，因在体外培养鸡胚上皮细胞研究过程中发现晶体状体细胞出现上皮细胞转变为间质样细胞的现象而得名[3]。EMT是一种细胞生物学水平中的生理过程，自然地发生在各种各样的组织类型和发育阶段。顾名思义，EMT过程将上皮细胞转换为进入沿上皮（E）与间充质（M）轴排列的更多间质细胞状态的细胞。根据组织内的细胞所接收的上下游信号以及该细胞内基因表达图谱，EMT机制会诱导生成进入沿EM轴排列的一系列中间表型状态的细胞，并在驱动至其最大化状态时将上皮细胞转化为一个完全处于间质细胞状态的细胞。细胞的生物学水平差异区分上皮轴和间质轴的极端：上皮细胞表现出上皮细胞间连接和顶端-基底端极性，而间质细胞表现出增强的运动性和侵袭性，缺乏纺锤状的顶端-基底端极性[4]。
2 肺癌中的EMT现象及机制
肿瘤转移仍然是威胁癌症患者生命的最大风险，超过90％的癌症相关死亡是由肿瘤转移而不是由相应的原发性肿瘤引起的。已有研究证实[5]，在肺癌的侵袭和转移过程中也有EMT的发生，并且肿瘤的恶性程度与肿瘤细胞的EMT程度密切相关。与间质细胞状态有关的运动性/侵袭性增加已将EMT与转移联系起来，在转移中，从原发肿瘤灶中分离的具有转移倾向的细胞可被视为侵袭转移级联的第一步。因此，使用小鼠模型和培养的人类肿瘤细胞的各种研究表明，EMT的诱导使肿瘤细胞失去细胞-细胞连接，通过高表达各种基质降解酶而降解局部基底膜，从而促进单个细胞的迁移和侵袭[6，7]。在肿瘤细胞入侵的另一种方式中，是一组细胞而不是单个细胞一起迁移到相邻组织中。实际上，这种“集体迁移”的模式在临床肿瘤中可能比单细胞迁移的频率更高，最近的一些研究表明，许多侵袭性/转移性肿瘤灶具有多克隆性[8]。尽管大多数侵袭性肿瘤组织肿瘤灶内的细胞通常保持细胞间的相互连接，并表达典型的上皮细胞状态标志物E-cadherin，但对这些侵袭性肿瘤组织肿瘤组织前缘的肿瘤细胞表达谱的详细分析表明，位于这些侵袭性肿瘤组织瘤组织前沿的肿瘤细胞通常表现出某些间质细胞的特征，这印证了以下观点，即侵袭性肿瘤细胞通过EMT过程以获得运动能力，并释放各种蛋白酶以降解细胞外基质，这样做是为了更多的后续上皮细胞的转移、侵袭提供便利。在这些侵袭性肿瘤组织的前缘，肿瘤细胞通常保持细胞间连接并表达E-cadherin，而E-cadherin正是上皮细胞的典型标志物[9]。此外，据报道E-cadherin存在于同一细胞内的不同功能的复合体中，尽管目前尚不清楚这些不同的复合体如何促进肿瘤进展以及EMT作用是否调节这些复合体之间的E-cadherin的转换。目前，还没有实验结果表明EMT对细胞侵袭的重要性。
近年来，研究人员通过研究EMT标志物进而对肺癌的发生机制进行了探索。Wnt/beta;-catenin信号通路是影响肿瘤细胞发生上皮-间质转化的重要因素[10，11]。根据下游信号是否受beta;-catenin控制，将Wnt信号通路分为经典的Wnt/beta;-catenin信号通路和不依赖beta;-catenin的非经典Wnt信号通路。
