肿瘤相关巨噬细胞的极化与肿瘤相关性的研究进展
摘要：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中发现的数量最丰富的肿瘤浸润性免疫细胞。根据其极化形式不同，TAMs可分为M1型TAMs和M2型TAMs，它们在TME中分别显示出抗肿瘤和促肿瘤活性。在本综述中讨论了巨噬细胞募集和极化形成M1或M2型TAMs的分子特征，以及它们在TME中关于肿瘤侵袭、转移和免疫活性中的不同作用，M2型TAMs的优先积聚是转移性肿瘤和恶性肿瘤发生、发展的重要因素，并且促进M1型TAMs向M2型TAMs转化是肿瘤进展过程中重要的免疫逃逸机制。进一步探索M1和M2型巨噬细胞间的相互转化作用，为未来靶向TAMs的癌症免疫治疗提供方向。
关键词：肿瘤微环境；肿瘤相关巨噬细胞；免疫活性；靶向肿瘤免疫治疗
巨噬细胞是吞噬细胞的一种，对我们机体的固有免疫和获得性免疫反应至关重要，它们是抵御任何不同于宿主细胞分子特征的外来物质的第一道防线，即损伤相关分子模式或病原体相关分子模式，巨噬细胞可以在正常或非肿瘤疾病条件下直接吞噬异常细胞，因此可通过这一机制发挥抗肿瘤作用[1]。近年来，越来越多的研究不仅关注肿瘤细胞本身，也开始关注肿瘤细胞所处的微环境（Tumor microenviroment，TME）。据报道，在肿瘤微环境中可以以不同的方式调节肿瘤的进展[2]。肿瘤微环境是肿瘤细胞生长所处的环境，主要由肿瘤细胞、炎症细胞、免疫细胞、成纤维细胞以及周围的细胞间质和浸润其中的生物分子等构成。大量的炎性细胞因子和免疫细胞在肿瘤组织周围浸润，使得肿瘤组织周围形成了异于正常组织且适于肿瘤生长的炎性肿瘤微环境。
肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是肿瘤微环境中重要的免疫细胞，其通过调控肿瘤微环境而影响着肿瘤进展。一般来讲，单核/巨噬细胞可极化为M1型或M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞也称为经典激活的巨噬细胞，由IFN-gamma;等促炎性细胞因子和免疫刺激性细胞因子（如IL-12、IL-23）诱导而成，这些细胞因子参与Ⅰ型辅助性T（Th1）细胞反应。而TAMs被认为更类似于M2型巨噬细胞，亦被称为替代激活的巨噬细胞，由Th2细胞因子（如IL4、IL-10和IL-13）激活[3]。TAMs在炎症和肿瘤发生的关系方面起着重要作用，随着TAMs与恶性肿瘤之间的关系不断被揭示，TAMs被认为是肿瘤潜在的治疗靶点。因此，本文总结了TAMs的来源、极化、如何参与肿瘤进展，以及其作为肿瘤治疗靶点的研究进展。
1 巨噬细胞在肿瘤微环境中的募集
从解剖学角度看，巨噬细胞可分为驻留在组织中的巨噬细胞和循环中单核细胞来源的巨噬细胞。组织驻留的巨噬细胞被认为首先受到肿瘤细胞影响，并被重新编码为肿瘤M2型TAMs。随后，单核细胞来源的巨噬细胞在TME中被招募并极化成M2型TAMs，这对肿瘤转移和恶性肿瘤的浸润至关重要[4]。目前已鉴定的能将巨噬细胞重新聚集到TME的化学诱导分子及其受体包括：CCL2/CC受体（R）2 、CCL2/CCR5 、IL-1beta;/IL-1R、VEGFA/VEGFR、集落刺激因子1/CSFR和酪氨酸蛋白激酶受体/血管生成素2[5]。例如，肿瘤细胞和巨噬细胞表达的CCL2促进CCR2 单核细胞和CCR5 粒细胞募集到TME，促进肿瘤生长和转移[6]。在异种移植瘤模型中发现，VEGFA可以趋化单核细胞，并在IL-4作用下极化为TAMs。在人乳腺癌动物模型中发现，CCL18与其受体PITPNM3结合，协同CSF2介导了巨噬细胞的招募[7]。
除了信号分子介导的巨噬细胞募集外，TAMs与其他细胞（如凋亡和非凋亡的肿瘤细胞、脂肪细胞、内皮细胞和成纤维细胞）之间的相互作用也可将巨噬细胞募集到TME。在肿瘤形成前，脂肪细胞通过CCL2/IL-1beta;/CXCL12信号通路招募和激活巨噬细胞，促进间质血管化和血管生成TAMs和脂肪细胞分泌的脂肪细胞脂肪酸结合蛋白通过NF-kappa;B/ miR-29b途径促进具有CD11b F4/80 主要组织相容性II-淋巴细胞抗原6复合表型的TAMs的IL-6/STAT3信号转导[8]。肿瘤相关成纤维细胞（CAF）附近的TAMs数量与肿瘤临床分期密切相关。TAMs和CAF之间的相互作用促进了彼此的招募和激活，促进了神经母细胞瘤的进展[9]。
2 肿瘤微环境中巨噬细胞的极化
