栀子为茜草科(Ｒubiaceae) 植物栀子（Gardenia jasminoides Ellis）的干燥成熟果实, 我国最早的药物学专著《神农本经》已有记载。中医认为桅子五味属苦、性寒, 有清热解毒、除湿利胆的功能, 如“ 丹桅逍遥丸、茵陈篙汤”等治疗肝病的经典古方中都含有桅子配伍，现代药理学通过提取桅子中各种有效成分进而研究, 证实其具有保肝利胆、抗炎、防治动脉粥样硬化等功效[1,2,3]。
栀子苷是栀子的主要有效成分，药典( 2010 版) 规定栀子苷为栀子的质量控制指标[3]。栀子苷为环烯醚萜苷类化合物，又名京尼平苷，可用于治疗心脑血管、肝胆等疾病[1,2]。
肝细胞(hepatocyte)有3个不同功能面：血窦面、毛细胆管面及肝细胞间的连接面。肝窦状隙膜负责药物及内源性成分在血液与肝细胞间的交换；毛细胆管膜负责将药物及内源性成分排泄入胆汁；肝细胞间连接面的表面积小不是药物转运的主要部位，另外紧密连接将其与毛细胆管面隔离开来，避免血液中成分直接扩散进入胆管内。
肝血窦面主要分布有Na -牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)、有机阴离子转运多肽(OATP1B1,OATP1B3、OATP1A2和OATP2B1)、有机阴离子转运蛋白(OAT2)和有机阳离子转运蛋白(OCT1)以及多药耐药相关蛋白族(MRPs)。肝细胞间连接面上分布着较少的转运蛋白，主要有MRP、MRP3和MRP6。肝毛细胆管面主要分布着与药物经胆汁分泌相关的转运蛋白, 包括胆酸盐外排转运蛋白(BSEP)、多耐药相关转运蛋白2(MRP2)、多药耐药转运蛋白(MDR1 和MDR3)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)。肝细胞转运蛋白在药物肝胆转运中起着重要作用，不仅与药物吸收的首过效应和肝中药物分布有关，而且决定着药物肝内代谢水平及经胆汁的排泄；此外与肝中药物代谢酶间还存在明显协同作用[4]。
胆汁淤积是由于多种原因所导致的胆汁流动异常而引起的常见临床综合症，直接导致肝细胞损伤、肝功能衰竭，其中胆汁酸在肝脏或血液中浓度的异常升高是引起胆汁流受阻的主要因素。在生理状态下，机体内胆汁酸处于稳定状态，而分布于“极性化”肝细胞膜上的胆酸转运蛋白系统的精密调节是维持这种稳态的关键，它们主要包括：肝细胞顶膜的多耐药相关转运蛋白2 MRP2(multidrug resistance-associated protein 2)、胆酸盐外排转运蛋白BSEP (Bile salt export pump)等；基底侧膜的 多耐药相关转运蛋白3MRP3(multidrug resistance-associated protein 3)、多耐药相关转运蛋白4MRP4(multidrug resistance-associated protein 4)等。先天或后天获得性致病因素常导致肝细胞膜胆酸转运蛋白异常表达，致使胆酸排泌障碍，胆汁酸稳态失衡，发生、发展为胆汁淤积症[5,6]。
MRPs
MRPs(multidrug resistance-assocated proteins)家族，是位于多种极性细胞表面介导其底物依赖 ATP 自细胞内转运至细胞外的一类膜糖蛋白，是具有重要生理功能的有机阴离子转运蛋白，属于具有 ATP 结合域的盒式跨膜转运子 蛋白超家族(ATP binding cassette, ABC-transporter proteins superfamily)[7,8]。目前已知至少有 9 种，包括MRP1-6 和 MRP7-9，其中 MRP1-8 是已知的有机阴离子转运体，它们能够转运多种有机阴离子，包括葡萄糖醛酸结合物、还原性谷胱甘肽、硫酸盐或某些抗癌药物等[9]。
MRP2 主要位于肝细胞膜的小管区域，同时也在肾脏近曲小管细胞的顶膜和肠上皮细胞及胎盘滋养细胞顶端膜表达，在生理情况下，MRP2 在肝脏表达水平高[10]。MRP2 是毛细胆管膜上的主要结合物输出泵，其功能是将不同的有机阴离子从肝内转运至胆汁中，其重要的内源性结合底物有：胆红素二葡萄糖醛酸、还原性谷胱甘肽结合物、白三烯和硫酸化或葡萄糖醛酸化的重金属离子，而胆汁酸盐、药物结合物、抗生素等属于外源性结合底物。MRP2可以维持还原性谷胱甘肽的低亲和力，而还原性谷胱甘肽的分泌又与胆汁酸盐非依赖性的胆汁流动有关，且 MPR2 可以转运药物在体内的代谢产物，并将二价的胆汁酸盐复合物分泌入胆汁[9]。众所周知，药物在肠道吸收后，通过门静脉进入肝脏经氧化、还原、水解，与内源性葡萄糖苷酸、磷酸、脂酸等结合，使药物活性降低或消失，由亲脂性变为亲水性，从而排出体外，而药物的毒性可以引起急性或慢性的胆汁淤积性肝损伤。
MRP3 主要分布在肝细胞、胆管细胞、肠黏膜上皮细胞和肾小管上皮细胞临近血管的基底侧膜，能运输有机阴离子进入血液，它与 MRP2 有高度同源性[11]。有关研究表明，在正常肝脏细胞基底侧膜 MRP3 表达很低或不表达，但在胆道结扎所致的急性胆汁淤积动物模型的肝脏中，MRP3 的表达却非常高[12]。在一些病理条件下，例如：梗阻性胆汁淤积、Dubin-Johnson 综合症及原发性胆汁性肝硬化时 MRP2 的表达急剧降低，相反MRP3 的表达却升高[[10,11,13]，因此人们普遍认为 MRP3 是对 MRP2 的补充，是肝细胞自身的一种保护机制，当胆汁淤积出现时，肝细胞向毛细胆管分泌胆汁酸的正常通道受阻，因此将胆汁酸分泌入血液以减轻肝细胞对胆汁酸的高负荷。
MRP4 是具有 ATP 结合域的盒式跨膜转运自蛋白超家族(ATP binding cassette,ABC-transporter proteins superfamily)的另一重要成员，是不依赖 ATP 的有机离子转运体。它广泛分布在机体的各个组织器官，包括：脑、肝脏、胰腺、肾脏、红细胞表面等，其特性是分布在极性细胞)。它既可以在肝细胞的基底膜表达，也可以在肾脏的顶端膜细胞表达，这与 MRP4 的功能息息相关[7,8]。与 MRP3 相似，在胆汁淤积时 MRP4 表达的上调被看作是肝细胞对阻塞性胆汁淤积的适应性反应，以保护肝细胞自身不受胆汁酸毒性的损害，使更多的胆汁酸分泌入血液。MRP4 还能够转运 cAMP 和 cGMP 通过一系列的机制使肝细胞表面的 BSEP 减少而导致胆汁淤积，同时使 MRP4 的表达上调。
